Projektbeschreibung
Entschlüsselung der genomischen Heterogenität bei Krebs
Krebszellen zeichnen sich durch eine hohe Frequenz von Mutationen und chromosomalen Umlagerungen aus, die zu genetischer Vielfalt und Heterogenität führen. Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass komplexe genomische Umlagerungen die Entwicklung des duktalen Adenokarzinoms der Bauchspeicheldrüse (PDAC), der häufigsten und tödlichsten Form von Bauchspeicheldrüsenkrebs, vorantreiben können. Das über die Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen unterstützte Projekt EVO-PDAC zielt darauf ab, die Rolle genomischer Umlagerungen, Strukturvarianten und Punktmutationen bei der Progression von PDAC zu klären. Mithilfe modernster Techniken werden die Forschenden Multiomik-Atlanten von PDAC in verschiedenen Stadien erstellen. Die Ergebnisse werden ihnen helfen, die Entwicklung von PDAC und die Entstehung von Heterogenität im Tumor zu verstehen.
Ziel
Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is the most common type of pancreatic cancer, a disease with a dismal prognosis. PDAC has an especially high tendency of quickly metastasizing and becoming resistant to therapy, and the mechanisms by which this occurs are largely unknown. Recent evidence suggests that saltatory or burst-like evolution mediated by complex genomic rearrangements (CGRs) may be especially relevant in PDAC, altering multiple cancer genes in a single event. However, quantifying CGRs requires specialized techniques (such as Strand-Seq), and therefore the relative importance of CGRs, simple structural variants, and point mutations in PDAC evolution remains unclear. In this project, we will use a genetically engineered mouse model (GEMM) that develops de novo PDAC to longitudinally track PDAC evolution by single-cell and spatial multi-omic methods, using Strand-Seq to accurately detect CGRs. Thus, we aim to create longitudinal single-cell and spatial multi-omic atlases of PDAC at three key evolutionary steps: pre-cancer, therapy-naive PDAC, and post-therapy PDAC. In addition, we will compare our atlases to human PDAC data from the Spatial And Temporal Resolution of Intratumoral Heterogeneity in 3 hard-to-treat Cancers (SATURN3) Consortium. In this way, we will model PDAC evolution at various time points, quantifying the relative importance of gradual vs saltatory evolution and determining how evolvability changes over time. Moreover, we will infer the role of selective pressures from the tumor microenvironment (e.g. immune cells and cancer-associated fibroblasts) in shaping PDAC evolution. Finally, we will explore how all these factors interact with the high intratumoral heterogeneity observed in PDAC. Overall, this project will answer long-standing questions about the evolutionary dynamics of PDAC.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht.
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- Medizin- und GesundheitswissenschaftenKlinische MedizinOnkologieProstatakrebs
- NaturwissenschaftenBiowissenschaftenGenetikMutation
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Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
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HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European FellowshipsKoordinator
69117 Heidelberg
Deutschland