The LPS-code: uncovering meta-level chemical structures that establish LPS as friend or foe

Projektbeschreibung

Verständnis der Wechselwirkungen zwischen LPS und Wirtsrezeptoren

Lipopolysaccharid-Endotoxine (LPS) sind mikrobielle Glykolipide, die in gramnegativen Bakterien vorkommen. Obwohl LPS aufgrund ihrer Rolle bei Sepsis traditionell als schädlich angesehen werden, können sie auch mit nützlichen Bakterien in Verbindung gebracht werden. Es herrscht allerdings noch Unklarheit darüber, wie genau LPS mit den Wirtsrezeptoren interagiert. Das Verständnis dieser Wechselwirkungen könnte zu neuartigen therapeutischen Anwendungen sowohl in der Medizin als auch in der Landwirtschaft führen. Das ERC-finanzierte Projekt LPS-CODE hat zum Ziel, die wichtigsten molekularen Wechselwirkungen zwischen LPS und Wirtsrezeptoren sowie die beteiligten Signalwege bei Tieren und Pflanzen aufzudecken. Es wird wesentliche Mikrodomänen innerhalb von LPS identifizieren, die nützliche oder schädliche Wechselwirkungen vermitteln und sich dadurch auf die angeborene Immunität des Wirts auswirken. Letztendlich zielt das Projekt darauf ab, die mikrobielle Sprache zu entschlüsseln und chemische Epitope zu identifizieren, die sowohl für nützliche als auch für pathogene LPS in ihren Wechselwirkungen mit Wirten gelten.

Ziel

The lipopolysaccharide endotoxins (LPSs) are ubiquitous microbial cell surface glycolipids of Gram-negative bacteria and are key molecular actors in the interaction with eukaryotic hosts. Traditionally, studies have focused on the role of LPS as dangerous and potent molecules with the ability to boost innate immunity in eukaryotes and cause sepsis in humans and severe pathologies in plants. In recent years, however, it has become clear that LPS is not always working as a microbial weapon. Indeed, LPS also covers the surface of symbiotic and beneficial bacteria. However, a precise chemical and molecular information on this duality remains elusive. Two central questions remain unsolved with the required chemical precision: i) which are the key features of the molecular interactions between LPSs and the host receptors; ii) how the subsequent signalling pathways lead to either pathogenicity or symbiosis in mammals and in plants. Indeed, despite the harmful image of LPS, disentangling these features of LPS chemistry could inspire new avenues for the employment of LPS and LPS-like molecules as a novel generation of therapeutics in medicine and agriculture.
Thus, the key objective of LPS-CODE is to unravel the key features of the molecular interactions between LPS and the host receptors and decipher the subsequent signalling pathways in both animals and plants. This will be achieved by identifying the key microdomains within the LPS molecules that establish beneficial or detrimental interactions with the host, eventually driving elicitation or suppression of host innate immunity.
LPS-CODE is grounded on (bio)-organic chemistry and chemical biology, with strong emphasis on glycan chemistry and structural glycosciences to decode the microbial language and thus decipher the chemical epitopes common to either all “friendly” or pathogenic LPS in the interaction with both plants and animals. With this, we will finally be able to make the conceptual leap to conceive new molec