A Neonatal anaerobic Gut-microbiome-on-a-Chip to decode bacterial colonization and infant gut T cell maturation

Opis projektu

Model jelit, mikrobiomu i komórek odpornościowych niemowlęcia na układzie

Mikrobiom jelitowy wpływa na wiele układów narządów, a także na choroby i różne stany organizmu, począwszy od zaburzeń metabolicznych po choroby układu krążenia i chorobę Alzheimera. Mechanizmy zdrowej symbiozy gospodarza z mikrobiomem w ciągu pierwszych 1000 dni życia, które są kluczowe z punktu widzenia zachowania zdrowia przez całe życie, są słabo zbadane. Zespół finansowanego ze środków Europejskiej Rady ds. Badań Naukowych projektu NeoGutChip zamierza zmienić ten stan rzeczy poprzez opracowanie pierwszego w historii modelu jelit, mikrobiomu i układu odpornościowego na układzie (iGuMI), który odzwierciedla środowisko jelitowe niemowlęcia. Rozwiązanie iGuMI umożliwi szczegółowe badanie mikrobiomu jelitowego, bariery śluzówkowej i interakcji komórek odpornościowych. Dzięki wskazaniu genów odpowiadających za te mechanizmy, zespół projektu NeoGutChip rzuci nowe światło na specyficzną dla bakterii modulację odporności we wczesnym okresie życia i zaleci interwencje poprawiające odporność niemowląt.

Cel

Developing a healthy host-microbiome symbiosis during the first 1000 days of human life is critical for lifelong health. Despite its importance, our understanding is limited and derives from animal studies or associative human trials. Therefore, there is a pressing need for an infant gut model to capture dynamic microbiome-epithelium-immune interactions in early life. In NeoGutChip I will develop and validate a first-of-its-kind in vitro human Infant Gut-Microbiome-Immune-on-a-chip model (iGuMI) that will faithfully simulate the complex anaerobic environment of the infant gut, which current models cannot achieve. I will capitalize on my cutting-edge GuMI and microbiome engineering experience, to ensure that iGuMI is microbiota- and immune-competent. I will use iGuMI to determine the impact of dietary and microbial factors (especially early bacterial colonizers) on the development and maturation of infant gut microbiota, the mucosal barrier, and immune cells, and unravel the keystone bacterial species and key genes driving these effects. I will realize these objectives through autologous coculture of infant colonic organoids derived epithelium and naïve immune cells in iGuMI. Using bacterial colonization and long-term coculture in iGuMI, I will identify a set of infant gut species driving the immune maturation, and key bacterial genes through RNA sequencing, metabolomics, and loss-of-function assays. Finally, I will investigate mechanism-guided intervention of the microbiota-immune axis in iGuMI to promote anti-inflammatory T cells and mucosal barrier function in infant gut. The successful completion of NeoGutChip will decode the strain-by-strain view of immune modulation by infant gut microbiota in early life and offer a molecular basis to rationally “design” new interventions that directionally promote immune health in babies. Finally, iGuMI can be further developed into a preclinical tool, representing a breakthrough for pediatric biology and medicine.