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Contenuto archiviato il 2024-05-27

Safer gene repair and targeting based on the monomeric meganuclease I-DmoI by design of homologous-recombination-inducing nickase activity

Obiettivo

An important aspect of cancer therapy is the specificity of the treatment. Significant progress has been made in drug design. However, gene therapy by direct targeting of oncogenes has not yet met equal success. Among the most valuable tools are meganucleases, also known as homing endonucleases (HE). These enzymes recognize and cleave long (around 20bp) DNA sequences and have been shown to induce gene repair in vivo efficiently. The mechanism involves induction of homologous recombination (HR) by creating a double strand break (DSB) of DNA. HEs also have the significant advantage of being amenable to redesign for new target sequences. Applications have been demonstrated, for example, in the treatment of xeroderma pigmentosum, a condition associated with skin carcinomas. Unfortunately, inducing HR by DSB tends to produce genetic instabilities. A safer alternative would be to use single-strand-cleaving enzymes (nickases). However, this must be done retaining sequence specificity, a property unavailable in natural enzymes. Consequently, engineering is necessary. A promising candidate for redesign is the monomeric HE I-DmoI, but details of the mechanism, namely the role of metals in the active site and the precise timing of strand cleavage, must still be unraveled. X-ray and mutagenesis experiments performed at CNIO provided significant, although incomplete, evidence on those crucial aspects. Experimentally-supported theory and computational modeling can help clarify remaining incognitas, such as the strand preference of the enzyme. We will use state-of-the-art computational methods (ab-initio molecular dynamics, hybrid Quantum Mechanics/Molecular Mechanics and molecular modeling), to gain insight into aspects of the mechanism not seen in experiments, including the timing of strand cleavage. This knowledge could eventually lead to the design of a more effective and specific HEs to be used in gene therapy of skin cancer, and hopefully of other types.

Campo scientifico (EuroSciVoc)

CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.

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Argomento(i)

Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.

Invito a presentare proposte

Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.

FP7-PEOPLE-2009-IIF
Vedi altri progetti per questo bando

Meccanismo di finanziamento

Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.

MC-IIF - International Incoming Fellowships (IIF)

Coordinatore

FUNDACION SECTOR PUBLICO ESTATAL CENTRO NACIONAL INVESTIGACIONES ONCOLOGICAS CARLOS III
Contributo UE
€ 155 417,00
Indirizzo
C MELCHOR FERNANDEZ ALMAGRO 3
28029 Madrid
Spagna

Mostra sulla mappa

Regione
Comunidad de Madrid Comunidad de Madrid Madrid
Tipo di attività
Research Organisations
Collegamenti
Costo totale

I costi totali sostenuti dall’organizzazione per partecipare al progetto, compresi i costi diretti e indiretti. Questo importo è un sottoinsieme del bilancio complessivo del progetto.

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