Opis projektu
Przywracanie funkcji układu odpornościowego u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HIV-1
Ludzki wirus niedoboru odporności (HIV-1) jest globalnym problemem zdrowotnym, a każdego roku notuje się 2 miliony nowych przypadków zachorowań. Pomimo skutecznej terapii antyretrowirusowej przewlekle chorzy pacjenci cierpią na choroby współistniejące spowodowane dysfunkcją układu odpornościowego. Finansowany przez ERBN projekt SENTINEL ma na celu znalezienie nowych strategii wzmocnienia nieswoistej odpowiedzi przeciwwirusowej na HIV-1, które zapewnią lepsze kontrolowanie tej przewlekłej choroby. Najnowsze badania sugerują, że indukcja przeciwwirusowej nieswoistej odpowiedzi immunologicznej w komórkach dendrytycznych opóźnia postęp choroby. Obecny paradygmat sugeruje, że HIV-1 wymyka się detekcji przez komórki dendrytyczne nieswoistego układu odpornościowego, co prowadzi do dysfunkcji układu immunologicznego. Jednak nowe dane ujawniły, że HIV-1 aktywnie tłumi mechanizm wykrywania nieswoistej odpowiedzi immunologicznej. Celem projektu jest przetestowanie hipotezy, która zakłada, że leki przeciwdziałające supresji HIV-1 przywrócą funkcję immunologiczną u przewlekle chorych pacjentów.
Cel
HIV-1 is a major global health problem with over 2 million new infections every year, and although antiretroviral therapy is effective, chronic infected patients suffer from severe co-morbidities due to immune dysfunction. With the proposed SENTINEL project, I aim to identify novel strategies to enhance innate antiviral immunity to HIV-1 to limit establishment and progression of chronic disease. Our novel data strongly suggest that induction of antiviral innate immune responses in dendritic cell subsets delays disease progression and improves survival in chronic HIV-1-infected patients. Current paradigm suggests that HIV-1 evades innate sensing in dendritic cells and that this underlies immune dysfunction. However, our innovative data demonstrate that HIV-1 actively suppresses a novel innate sensing mechanism and antagonizing this HIV-1 suppression by drugs strongly enhanced antiviral immunity. Strikingly, we identified a gene polymorphism in a component of the novel HIV-1 sensing machinery, rendering the pathway insensitive to HIV-1 suppression; this polymorphism is associated with delayed disease progression and improved survival in HIV-1 patients from the Amsterdam Cohort Studies. Thus, I hypothesize that therapies counteracting the suppression by HIV-1 will enhance antiviral immunity and restore immune dysfunction in chronic patients. Within this SENTINEL project, novel targets for HIV-1 therapy will be identified. As we identified proto-oncogenes involved in the suppression of innate immune responses by HIV-1, we will also screen clinically approved anti-cancer drugs as novel therapies to enhance the innate immune responses to HIV-1. Our exciting data strongly underscore the innovation and feasibility of the project. The unique expertise of my group in elucidating complex mechanisms that shape immunity, our innovative ex vivo human tissue infection models and cohort studies will be crucial in the proposed research and paramount to its success.
Dziedzina nauki
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-ADG - Advanced GrantInstytucja przyjmująca
1105AZ Amsterdam
Niderlandy