Opis projektu
Struktura, dynamika i regulacja przenośników substancji rozpuszczonych
Przenośniki substancji rozpuszczonych (ang. solute carrier, SLC) to rodzina ponad 300 białek błonowych, które umożliwiają transportowanie różnych substratów poprzez błony biologiczne w celu wchłaniania różnych substancji, od składników odżywczych po leki. Działanie wielu SLC jest allosterycznie regulowane poprzez wiązanie czynników dodatkowych, takich jak hormony, a zrozumienie mechanizmów leżących u jego podstaw ma kluczowe znaczenie dla opracowywania leków w przyszłości. Finansowany ze środków UE projekt EXCHANGE wykorzystuje modelowy system z grupy SLC znanej jako wymienniki sodowo-protonowe (NHE), które dokonują wymiany sodu na protony poprzez błony. Celem projektu jest określenie struktury, dynamiki i regulacji allosterycznej NHE w celu ujawnienia ważnych informacji natury mechanistycznej istotnych nie tylko w kontekście NHE, ale także wielu typów SLC.
Cel
Solute Carrier (SLC) transporters mediate the translocation of substrates across membranes and after GPCRs represent the second-largest fraction of the human membrane proteome. SLC transporters are critical to cell homeostasis, which is reflected in the fact that more than a quarter is associated with Mendelian disease. Despite a few exceptions, however, they have been under-utilized as drug targets and most of the mechanistic understanding has been derived from bacterial homologues of these medically important proteins. In addition to subtle differences, bacterial homologues will not enable us to establish how the activities of many SLC transporters are allosterically regulated through the binding of accessory factors, e.g. hormones, to their non-membranous globular domains. Understanding the mechanisms by which their activities can be allosterically regulated through these complex and dynamic assembles is critical to human physiology and important for future drug design.
Our model system is a family of transporters known as sodium/proton exchangers (NHEs), which exchange sodium for protons across membranes to aid many fundamental processes in the cell. NHEs are important to the cell cycle, cell proliferation, cell migration and vesicle trafficking and are associated with a wide-spectrum of diseases. Their diverse portfolio is connected to the importance of pH homeostasis, and the binding of many different factors to a large, globular cytosolic domain exquisitely regulates them. To date, we have no structural information for any of the NHE’s, functional assays in liposomes are lacking, and many interaction partners are yet to be validated by in vitro studies. Determining the structure, dynamics, and allosteric regulation of NHEs will be an enormous challenge. However, we envisage that by achieving our objectives, we will reveal important mechanistic insights relevant not just to NHEs, but to many types of SLC transporters.
Dziedzina nauki
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculesproteinsproteomics
- natural sciencesbiological sciencesmicrobiologybacteriology
- medical and health sciencesbasic medicinemedicinal chemistry
- natural scienceschemical sciencesinorganic chemistryalkali metals
- medical and health sciencesbasic medicinephysiologyhomeostasis
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-COG - Consolidator GrantInstytucja przyjmująca
10691 Stockholm
Szwecja