Opis projektu
Terapia genowa w przypadku niedoboru deaminazy adenozynowej
Niedobór deaminazy adenozynowej typu 2 (DADA2) jest rzadkim, dziedzicznym schorzeniem charakteryzującym się nietypowym stanem zapalnym różnych tkanek i niedoborem odporności. Jako że przyczyną tej choroby są mutacje genu ADA2, jest ona idealnym kandydatem do leczenia za pomocą terapii genowej. W ramach finansowanego przez UE projektu DADA2GT badane są możliwości oferowane przez terapię genową ukierunkowaną na korektę mutacji ADA2 w homologicznych krwiotwórczych komórkach macierzystych przy użyciu technologii edycji genów lub wprowadzania materiału genetycznego za pomocą wektorów lentiwirusowych. W warunkach klinicznych te skorygowane genetycznie komórki zostaną ponownie podane pacjentowi. Projekt DADA2GT obejmuje badanie mające na celu weryfikację poprawności tego rozwiązania. Jego głównym celem jest więc ocena skuteczności korekty mutacji genowych w badaniu na poziomie przedklinicznym wykorzystującym komórki pochodzące od pacjentów.
Cel
Deficiency of adenosine deaminase type 2 (DADA2) caused by loss-of-function mutations in the ADDeficiency of adenosine deaminase type 2 (DADA2) caused by loss-of-function mutations in the ADA2 gene is a Primary immunodeficiency (PID) diseases characterized by vasculopathy, stroke, intracranial haemorrhages, systemic inflammation, immunodeficiency, and cytopenia. Without proper treatment, DADA2 patients are at high risk of severe disability or death. Targeted pharmacological therapies are not available, and generic immunosuppressive drugs are commonly used with unsatisfactory effectiveness. Haematopoietic stem cell transplantation (HSCT) has proven effective in patients with severe manifestations, but morbidity and mortality are high and hardly acceptable in less severe cases. Thus, safer and targeted therapeutic options for these patients need to be rapidly developed. Based on the observation that HSCT can be successful, it is reasonable to presume that strategies based on ADA2 correction in autologous haematopoietic stem/progenitor cells (HSPCs) may provide new targeted therapeutic approaches for DADA2. The main goal of this project is to establish gene therapy as a new therapeutic option for DADA2. We propose: i) to develop a pre-clinical approach of gene addition mediated by lentiviral vectors targeting ADA2 expression in patient HSPCs; ii) to exploit gene-editing technologies to prove their efficiency for correction of ADA2 mutations. Gene correction efficacy will be assessed as ADA2 expression and activity in vitro in HSPCs and iPSCs isolated from patients, and in mice humanized with patients’ HSPCs. Collectively, this proof-of-concept study will provide new and robust pre-clinical data for the application of lentiviral-mediated HSPC gene therapy in DADA2. This innovative research project is built upon the world-class research expertise developed by the researcher and the host institution in the areas of PIDs, autoinflammatory disorders, and genome engineering.
Dziedzina nauki
- medical and health sciencesmedical biotechnologygenetic engineeringgene therapy
- medical and health sciencesmedical biotechnologycells technologiesstem cells
- natural sciencesbiological sciencesgeneticsmutation
- medical and health sciencesbasic medicineneurologystroke
- natural sciencesbiological sciencesgeneticsgenomes
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
MSCA-IF-EF-SE - Society and Enterprise panelKoordynator
20132 Milano
Włochy