Projektbeschreibung
Tuberkulose: eine hartnäckige Bedrohung
Tuberkulose (TB) wird am häufigsten durch das Bakterium Mycobacterium tuberculosis (Mtb) verursacht. Die Krankheit führt weltweit die Statistik der tödlichen Infektionskrankheiten an. Jährlich fallen ihr mehr als eine Million Menschen zum Opfer. Erschwert wird die Behandlung durch die lange Dauer, das Versagen der Primärbehandlung, Krankheitsrückfälle und immer häufiger auftretende Arzneimittelresistenzen. All diese Komplikationen stehen im Zusammenhang mit einem Phänomen, der sogenannten phänotypischen Toleranz. Durch sie überleben einige Bakterien innerhalb einer auf den Wirkstoff ansprechenden Population vorübergehend die Exposition gegenüber einem Arzneimittel, ohne vererbbare Resistenzmutationen zu erwerben. Tolerante Zellen, sogenannte Persister, sind daher primäre Ziele für neue Therapeutika, welche die Behandlungsergebnisse bei Tuberkulose verbessern könnten. Jene Mechanismen, mit deren Hilfe sie überleben, sind jedoch immer noch ein Rätsel. Um dieses Phänomen zu verstehen, deckt COMBATTB die genetischen Faktoren und Stoffwechselwege auf, die bei Mycobacterium tuberculosis phänotypische Toleranz herbeiführen. Grundlegendes Wissen über diese Signalwege wird die Grundlage für die Entwicklung besserer, schnellerer Therapieschemata für Tuberkulose sein, die unzählige Leben vor der anhaltenden Bedrohung durch Tuberkulose retten könnten.
Ziel
Mycobacterium tuberculosis (Mtb) is one of about a dozen bacterial species for which some clinical isolates are now resistant to most or all antibiotics (abx) approved for treatment of the infections they cause. Mechanisms of antimicrobial resistance (AMR) in Mtb deserve study for their potential relevance to AMR in other pathogens; because tuberculosis (TB) is now the leading cause of death from infectious disease; and because drug-resistant TB may be the most prevalent of all drug-resistant bacterial infections. Heritable AMR in Mtb emerges with interruption of treatment, and the long duration of TB treatment provides many opportunities for interruption. Prolonged treatment is necessary because of nonheritable resistance, also called phenotypic tolerance or persistence, defined as the transient tolerance of bacteria in an antibiotic-sensitive population to an antibiotic during exposure to an otherwise lethal concentration of that antibiotic. In contrast to “resisters”, whose AMR is genetically encoded, “persisters” are genetically sensitive bacteria whose phenotypic tolerance allows them to survive for prolonged periods during what would otherwise be rapidly curative treatment. In addition, phenotypic tolerance is likely a source of treatment failure and a major contributor to TB reactivation after apparently effective treatment. The specific aims of this application are to identify genetic determinants that foster phenotypic tolerance in Mtb and decipher at a molecular level the mechanisms by which Mtb enters and maintains a persistent state.
Wissenschaftliches Gebiet
- natural sciencesbiological sciencesmicrobiologybacteriology
- medical and health scienceshealth sciencesinfectious diseases
- medical and health sciencesclinical medicinepneumologytuberculosis
- medical and health sciencesbasic medicinepharmacology and pharmacypharmaceutical drugsantibiotics
- medical and health sciencesbasic medicinepharmacology and pharmacydrug resistanceantibiotic resistance
Programm/Programme
Thema/Themen
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SW7 2AZ LONDON
Vereinigtes Königreich