Projektbeschreibung
Entzündungssteuerung mit promyelozytischem Leukämieprotein
Das PML-Protein (promyelozytisches Leukämieprotein) ist ein Tumorsuppressorprotein. Es wird zum Aufbau von Strukturen im Zellkern, sog. PML-Körpern, gebraucht, die im Chromatin des Zellkerns gebildet werden. Bei einer Vielzahl von Krebsarten traten Mutationen des PML und in deren Folge Fehler bei der Regulation auf. Das EU-finanzierte Projekt InflaPML stellt nun die These auf, dass bei verschiedenen neuroinflammatorischen Erkrankungen derselbe molekulare Signalweg betroffen ist und dessen molekulare Bestandteile daher als therapeutische Angriffspunkte genutzt werden könnten. Das Forschungsteam zieht einen neuen Mechanismus auf der Grundlage der Regulierung von IL-1β in Betracht. Sie gehen davon aus, dass PML außerhalb der Tumorumgebung eine weitere Aufgabe erfüllt, nämlich als Modulator von NLRP3 bzw. Cryopyrin an den Schnittstellen zwischen dem endoplasmatischen Retikulum und den Mitochondrien. Cryopyrin ist ein Protein, das als Bestandteil des Inflammosoms von Makrophagen exprimiert wird. Übergeordnetes Ziel des Projekts ist die Entwicklung von Wirkstoffen zur Behandlung neuroinflammatorischer Erkrankungen, die zielgenau auf den mit PML assoziierten Signalweg wirken.
Ziel
Local sterile inflammation arise in many pathologic states, including several diseases of the nervous system as brain stroke, neurodegenerative diseases and epilepsy. The persistent and de-regulated inflammatory response sustains these neurological pathologies worsening their prognosis. Different molecular players, as NLRP3 and P2X7 have been shown to contribute to the progression of these illnesses triggering the release of IL-1β and recruiting cellular components of the immune response at the neurodegeneration site. Consistently, brain penetrant P2X7 antagonists are clinically used to treat epilepsy and neurodegenerative diseases, while the pharmacological modulation of IL-1β is still unsuccessful. Unfortunately, the molecular mechanism underlying neuroinflammation and NLRP3 inflammasome assembly remains elusive. Here we propose that different neuroinflammatory diseases can be linked together in a common disease pathway, of which damaged function should be targeted for therapy. Specifically we propose a new mechanism acting on IL-1β regulation: we hypothesize the existence of a new activity of PML outside tumour environment, acting at the endoplasmic reticulum-mitochondria interfaces (MAMs) as modulator of NLRP3 inflammasome. On these bases, I propose a project in which PML activity at MAMs can be the key link of different neuroinflammatory diseases. Our goals are as follow: 1) to demonstrate that PML post-transcriptionally controls NLRP3 activity at the ER/MAMs compartments and thus IL-1β release via P2X7; 2) to prove that IL-1β release have a strong influence on neuronal environment and survival, and might represent a prognostic factor; 3) to develop new drugs targeting PML/NLRP3/P2X7 axis to overcome the unexpected failure of anti-IL-1 therapies.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
(öffnet in neuem Fenster) ERC-2019-STG
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Italien