Projektbeschreibung
Die Rolle der Lebermakrophagen bei der Entstehung der nichtalkoholischen Steatohepatitis
Die nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) ist die weltweit häufigste chronische Lebererkrankung, die verheerende Folgen für die Patientinnen und Patienten hat. Außerdem mangelt es an zugelassenen Therapien. Die zusammen mit Adipositas auftretende Insulinresistenz ist ein Hochrisikofaktor für die Entstehung der nichtalkoholische Steatohepatitis. Die gegenwärtige Erklärung für die Entwicklung der nichtalkoholischen Steatohepatitis lautet, dass die Lipidspeicherung in der Leber übergewichtiger Menschen zu oxidativem Stress und erhöhter Produktion entzündlicher Zytokine durch Lebermakrophagen führt. Die Arbeitshypothese des EU-finanzierten Projekts MacinNASH ist, dass die Lebermakrophagen insulinresistente Patienten unabhängig von ihrem Entzündungsstatus für die nichtalkoholische Steatohepatitis prädisponieren. Das multidisziplinäre Projekt wird mehrere Einzelzell- und In-situ-Omik-Technologien einsetzen, die auf die Ermittlung von Genen und Signalwegen zugeschnitten sind, die an der Entstehung der nichtalkoholischen Steatohepatitis bei adipösen insulinresistenten Patientinnen und Patienten beteiligt sind.
Ziel
Non-alcoholic steatohepatitis (NASH), the most common chronic liver disease worldwide, is an unmet medical need with no approved therapies and debilitating consequences for patients. Obesity-associated insulin resistance is a high-risk factor for the development of NASH. The prevailing paradigm is a multiple hit process, whereby lipid accumulation in the liver of obese patients leads to oxidative stress and increased production of inflammatory cytokines by macrophages. However, my research group's comprehensive investigations in mice and humans have revealed that liver macrophages (LMs) contribute to insulin resistance and oxidative stress independently of their inflammatory status. I thereby propose that LMs predispose insulin resistant patients to NASH independently of their inflammatory status. In this ambitious multidisciplinary project, we will use a novel platform encompassing multiple single cell and in situ omics technologies tailored by my research group to characterize the phenotype of LM populations in healthy individuals and insulin resistant patients with or without NASH. We will strengthen this approach with functional validation in animal models as well as human liver organoids using a patented technology that I have developed to specifically manipulate gene expression in macrophages. We will then decipher how hepatic insulin resistance creates a spatiotemporal environment facilitating NASH. My group's unique access to patient material combined with cutting-edge methodologies to reveal the phenotype of single LMs provides an exceptional starting point from which to identify genes and pathways involved in the development of NASH in obese insulin resistant patients. This project will set the stage for a paradigm-shift in studying and treating life-threatening liver diseases.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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- NaturwissenschaftenBiowissenschaftenBiochemieBiomoleküleLipide
- Medizin- und GesundheitswissenschaftenKlinische MedizinHepatologie
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
(öffnet in neuem Fenster) ERC-2019-COG
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17177 Stockholm
Schweden