Projektbeschreibung
„Zu viel des Guten“ als Ursache für Darmkrebs?
Die Reparatur von Gewebe wird von einem komplexen Zusammenspiel zwischen Immunsystem, dem verletzten Gewebe und dem Mikrobiom gesteuert. Dabei kann sich eine Entzündung sowohl positiv als auch negativ auswirken, was den Vorgang noch komplizierter macht. Die molekularen Mechanismen hinter diesem Wechselspiel sind allerdings weitgehend ungeklärt. Doch anhand von entzündlicher Darmerkrankung und Darmkrebs lassen sich die Zusammenhänge zwischen Entzündung, Immunität, Mikrobiom, Gewebereparatur und gestörten Signalpfaden untersuchen. Im EU-finanzierten Projekt REpAIR stehen das Interleukin-22 (IL-22) und sein Inhibitor bei diesen Krankheitsprozessen im Mittelpunkt. IL-22 wird von Immunzellen erzeugt und bringt die Darmepithelzellen dazu, die Zusammensetzung des Mikrobioms zu modulieren und die Geweberegeneration voranzutreiben. Aber es kann auch chronische Entzündungen oder Krebs auslösen. Die Ergebnisse werden zeigen, wie dieselben Signalpfade entweder eine physiologische Reparaturantwort oder eine Erkrankung verursachen können, und damit zielgenaue Therapien für Immunerkrankungen oder Krebs ermöglichen.
Ziel
Inflammation is fundamental to promote tissue regeneration upon injury, and in turn, the resolution of the immune response. Physiological tissue regeneration depends on fine-tuned interaction between the immune system, the tissue, and the microbiota. However, the complex communication between these three components and the molecules that mediate it are unclear. Understanding this is fundamental to prevent immune-mediated diseases and even cancer. This is particularly important at mucosal surfaces, where continued regeneration occurs. Therefore, we hypothesize that inflammatory bowel disease (IBD) and colorectal cancer (CRC) are a consequence of a miscommunication between these components.
Interleukin-22 (IL-22) is one key orchestrator of this communication: It is produced by immune cells and by acting on intestinal epithelial cells, it modulates the composition of the microbiota and promotes tissue regeneration. However, IL-22 can also promote both chronic inflammation and cancer. Exactly what regulates these paradoxical effects remains unclear. Of note, there is an endogenous inhibitor of IL-22, namely IL-22 binding protein (IL-22BP), which blocks IL-22 activity. We hypothesize that a misguided spatio-temporal regulation of the IL-22 – IL-22BP axis is the cause of pathogenic effects of IL-22.
In particular, we will analyse: (i) the location, and the functional and molecular heterogeneity; (ii) the origin and fate of IL-22 and IL-22BP producing immune cells; and (iii) the role of the microbiota in regulating them. To this end, we will use new transgenic and gnotobiotic mouse models, single cell RNA sequencing and human samples.
In short, by studying the IL-22 - IL-22BP axis, we will understand how the complex interactions between the immune system, the tissue, and the microbiota lead to either physiological or pathological tissue regeneration. This will provide the basis for therapies controlling inflammation and tissue regeneration in a spatio-temporal manner.
Wissenschaftliches Gebiet
- medical and health sciencesclinical medicinegastroenterologyinflammatory bowel disease
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculesproteins
- medical and health sciencesbasic medicineimmunology
- medical and health sciencesclinical medicineoncologycolorectal cancer
- natural sciencesbiological sciencesgeneticsRNA
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-COG - Consolidator GrantGastgebende Einrichtung
20251 Hamburg
Deutschland