Projektbeschreibung
Leukämische Stammzellen im Visier
Bislang noch bleibt die akute myeloische Leukämie (AML) jene verheerende Krankheit, bei der fünf Jahre nach der Diagnose weniger als 30 % der Patientinnen und Patienten noch leben. Die Resistenz der akuten myeloischen Leukämie wird durch kleine Unterpopulationen leukämischer Stammzellen hervorgerufen, welche die Chemotherapie überleben und sich der Immunüberwachung entziehen. Leukämische Stammzellen haben durch onkogene Mutationen ausgelöste Wachstumsvorteile, ähneln aber in vielerlei Hinsicht den gesunden hämatopoetischen Stammzellen (HSZ). Leukämische Stammzellen befinden sich in den schützenden Nischen des Knochenmarks, was die Stammzellfähigkeit und Therapieresistenz unterstützt und diese derart modifizieren lässt, dass sie die hämatopoetischen Stammzellen verdrängen und selbst expandieren. Das EU-finanzierte Projekt Hemstem erforscht nun Strategien zur gezielten Behandlung leukämischer Stammzellen auf der Grundlage des Wissens über die komplexen Wechselwirkungen zwischen leukämischen und hämatopoetischen Stammzellen und liefert eine Grundidee für ganz neuartige Behandlungen.
Ziel
Human acute myeloid leukemia (AML) remains a devastating disease with less than 30% of patients surviving five years after diagnosis. Despite decades of research and detailed mo-lecular insights provided by mutational profiling, curative treatment still requires high-intensity chemotherapy and the crude approach of allogeneic stem cell transplantation – an effective, yet non-specific immunotherapy that is costly to the patient because of its severe side effects. One reason why the wealth of molecular and experimental knowledge has so far been unable to revolutionize treatments is the fact that AML is driven by small subpopulations of so-called leukemic stem cells (LSCs), which survive chemotherapy and immune surveillance. LSCs have growth advantages induced by oncogenic mutations, but are in many ways similar to healthy hematopoietic stem cells (HSCs). This similarity makes it difficult to target LSCs without simultaneously eradicating HSCs and healthy hematopoiesis derived from these cells. Like HSCs, LSCs home to protective bone marrow (BM) niches promoting stemness and therapy resistance and modify them to displace HSCs and promote their own expansion. This proposal explores strategies to target LSCs based on understanding these interactions. In Aim 1 we investigate how WNT signaling, an evolutionary conserved pathway governing stem cell self-renewal, regulates interactions between leukemic and healthy hematopoietic (stem) cells. In Aim 2, we propose to inhibit the in vivo expansion of LSCs by enhancing self-renewal and niche affinity in their natural competitors, the healthy stem cells with inborn BM homing ability. Aim 3 uses zebrafish to visualize LSC-HSC interactions and screens for molecules supporting healthy instead of (pre-) malignant hematopoiesis. Our studies will im-prove the knowledge on the complex interactions between LSCs and HSCs and provide a rationale for novel treatments that might lead to a paradigm-shift in the clinical management of AML.
Wissenschaftliches Gebiet
- medical and health sciencesmedical biotechnologycells technologiesstem cells
- natural sciencesbiological sciencesgeneticsmutation
- medical and health sciencesbasic medicineimmunologyimmunotherapy
- medical and health sciencesclinical medicinetransplantation
- medical and health sciencesclinical medicineoncologyleukemia
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-COG - Consolidator GrantGastgebende Einrichtung
72074 Tuebingen
Deutschland