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Regulating TGF-beta signalling at the transcriptional level and in cancer

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Pro e contro dei fattori di crescita

Lo sviluppo del cancro dipende da numerosi fattori, ma un passo fondamentale per il trattamento, la cura e quindi la prevenzione consiste innanzitutto nella comprensione del funzionamento delle cellule normali.

Salute

Un elemento cellulare di base che prende parte sia allo sviluppo normale che all'espressione maligna è il fattore di crescita trasformante beta (TGFb), una piccola molecola proteica di segnalazione cellulare, denominata citochina, implicata nelle malattie autoimmuni, nei disordini dello sviluppo, nelle fibrosi e nei tumori, che per la sua natura multifunzionale agisce sia nella soppressione che nella progressione dei tumori. Nonostante la TGFb limiti la crescita dei carcinomi allo stadio iniziale, durante l'accrescimento dei tumori può attivare una trasformazione delle cellule epiteliali in cellule mesenchimali, dando origine a neoplasie invasive e metastatiche. I segnali della citochina si concretizzano nell'attivazione delle proteine SMAD (Small Mother Against Decapentaplegic) che quindi si raccolgono nel nucleo, dove regolano la trascrizione in positivo o in negativo; i motivi di questo processo, tuttavia, non sono ancora noti. Lo scopo del progetto TGF-beta and cancer ("Regulating TGF-beta signalling at the transcriptional level and in cancer"), era chiarire i meccanismi con cui la proteina TGFb regola l'inibizione della trascrizione indotta dalle proteine morfogenetiche ossee (BMP), costituite da un gruppo di fattori di crescita appartenenti alla superfamiglia delle TGFb; quando la regolazione del loro sistema di segnalazione non avviene correttamente, il cancro spesso esordisce dopo poco tempo. Un secondo obiettivo era identificare i meccanismi per cui la SMAD7 implica un rischio maggiore di cancro al colon; le SMAD sono proteine nelle cellule che sono state identificate come mediatori dell'attivazione della trascrizione. Durante il corso del progetto, i membri del team hanno scoperto che sarebbe tecnicamente impossibile proseguire con questo secondo obiettivo. Gli studi hanno rivelato che la TGFb arresta rapidamente la trascrizione indotta da BMP, e questo risultato si allontana parecchio dalle previsioni. Ulteriori studi hanno dimostrato che questo meccanismo non dipende dalla sintesi di nuove proteine. La segnalazione della BMP provoca la fosforilazione e l'accumulo nucleare di SMAD1/5/8, mentre la TGFb determina l'attivazione e l'accumulo nucleare di SMAD2/3, che nel nucleo formano complessi con la SMAD4. Con lo studio si è scoperto che anche in presenza di sovraespressione di SMAD la TGFb può ancora limitare la segnalazione delle BMP. Le TGFb e le BMP sono essenziali per il buon funzionamento del tessuto adulto; eventuali anomalie in queste sequenze causano gravi malattie dell'uomo, dal cancro alla fibrosi.

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