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Kristallographie in der Arzneimittelentwicklung

Das technisch anspruchsvolle Verfahren der Röntgenkristallographie kann verwendet werden, um die dreidimensionale Struktur von Molekülen darzustellen. Ein europäisches Forscherteam hat sich die Bestimmung der molekularen Struktur von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR) vorgenommen.

Gesundheit

Die Transmembranproteine GPCR können die Ligandenbindung in eine spezifische Zellreaktion übersetzen. In der menschlichen DNA werden ungefähr 800 verschiedene GPCR kodiert, von denen 400 nicht-sensorische Rezeptoren mit potenzieller medizinischer Relevanz sind. Trotz ihrer Funktionsvielfalt erfahren GPCR eine übliche Konformationsänderung nach Stimulation, wodurch sie mit verschiedenen Proteinpartnern in der Zelle interagieren können. G-Proteine ​​sind die bekanntesten GPCR-Partner und dissoziieren bei Aktivierung in G-α und G-β-γ-Untereinheiten. Diese Untereinheiten modulieren wiederum unterschiedliche zelluläre Signalwege und führen zu einer Veränderung in der nachgeschalteten Zelle. Das von der EU finanzierte Projekt GPCR CONFORMATIONS ("Structural studies of ligand-induced conformational changes in G protein-coupled receptors") befasste sich mit der Frage, wie verschiedene Liganden das Ergebnis der Rezeptorsignalisierung modulieren. Dabei konzentrierte man sich auf den menschlichen Cannabinoid-CB2-Rezeptor und den menschlichen Vasopressin-V2-Rezeptor. CB2 arbeitet hauptsächlich in den Immun- und peripheren Nervensystemen, während V2 in den Nieren vorkommt. Beides sind wichtige Angriffspunkte für Arzneimittel zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen, Osteoporose und Diabetes insipidus. Der experimentelle Aufbau umfasste die Bestimmung der Molekülstruktur dieser Rezeptoren in Bindungen mit verschiedenen Molekülen. In diesem Zusammenhang verwendeten die Forscher eine Reihe von Molekülen, die die Funktion des Rezeptors aktivieren (Agonisten), unterdrücken (Antagonisten) oder umkehren (inverse Agonisten) können. Nach umfangreicher Optimierung der unterschiedlichen Kristallisationsbedingungen und Techniken konnten die Forscher die V2- und CB2-Rezeptoren für die Röntgenstrukturanalyse entsprechend ändern und exprimieren. Die Projektaktivitäten sollten dazu beitragen, den Wirkmechanismus dieser GPCR zu erforschen. Dies wiederum sollte die pharmazeutische Entwicklung von zielgerichteten Medikamenten mit hoher Spezifität und größerer Avidität erleichtern.

Schlüsselbegriffe

Medikament, Röntgenkristallographie, G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, Cannabinoid-CB2-Rezeptor, Vasopressin-V2-Rezeptor

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