Präzisionsimmuntherapie als bahnbrechende Sepsisbehandlung
Eine Sepsis ist ein lebensbedrohlicher Zustand, bei dem das Immunsystem des Menschen eine dysregulierte Reaktion auf eine Infektion zeigt. Einzelne Komponenten können gleichzeitig zu stark (makrophagenaktivierungsähnliches Syndrom (MALS)) und zu schwach (sepsisbedingte Immunsuppression (SII)) reagieren. Jüngste Zahlen zeigen einen dramatischen Anstieg der Prävalenz mit schätzungsweise 166 Millionen Fällen weltweit und etwa 21,4 Millionen sepsisbedingten Todesfällen jährlich(öffnet in neuem Fenster). Die gegenwärtig üblichen Sepsisbehandlungen wie die Verabreichung von Fluiden, Breitspektrum-Antimikrobiotika, niedrig dosierten Kortikosteroiden und Insulin zur Kontrolle des Blutzuckerspiegels zielen nicht auf die zugrunde liegende Ursache ab. Auch wenn bisher die Immuntherapie zur Stärkung der körpereigenen Immunantwort eine mögliche Therapiealternative zur derzeitigen Behandlung darstellte, konnte ihre Wirksamkeit bei an Sepsis Erkrankten in vielen klinischen Studien nicht nachgewiesen werden. „Zurückzuführen ist das wahrscheinlich auf die große Vielfalt der Immunsystemdysregulation, die sich bei jedem Menschen anders äußert, was die Notwendigkeit eines präziseren Ansatzes hervorhebt“, erläutert Mihai G. Netea, Koordinator des Projekts ImmunoSep(öffnet in neuem Fenster). Ziel der Arbeit ist die Entwicklung einer personalisierten Immuntherapie am Radboud Universitair Medisch Centrum(öffnet in neuem Fenster), an dem das Projekt angesiedelt ist. „Unsere Ergebnisse untermauern das Versprechen der Präzisionsimmuntherapie, wenn sie denn auf Immunprofilen beruht“, fügt Netea hinzu.
Immundysfunktion umkehren
Im Zuge des Projekts ImmunoSep wurde eine doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte, klinische Phase 2b-Studie (Konzeptnachweis) durchgeführt, die sechs Länder umfasste: Deutschland, Griechenland, Italien, die Niederlande, Rumänien und die Schweiz. Die 276 ausgewählten Erwachsenen waren entweder von einer Lungensepsis oder einer primären Bakteriämie betroffen. Im Verlauf von fünfzehn Tagen erhielt die Hälfte der Teilnehmenden eine Präzisionsimmuntherapie: das entzündungshemmende Medikament Anakinra für MALS oder das immunstimulierende Interferon-Gamma für SII. Die andere Hälfte erhielt ein Placebo. Das auf MALS und SII gezielte Vorgehen ergab im Vergleich zum Placebo eine Verbesserung der Organdysfunktion am neunten Tag. Unterschiede wurden außerdem bei der allgemeinen Besserung der Organdysfunktion bis zum 15. Tag festgestellt, begleitet von einer Umkehrung der Immundysfunktion und dem Abklingen der zugrunde liegenden Infektion. Das Team verzeichnete einen absoluten Rückgang der 28-Tage-Sterblichkeit um 6,1 %. „Diese positiven Ergebnisse eröffnen spannende neue Wege zur Behandlung von Sepsis mit personalisierter Medizin“, berichtet Netea. „Und da die Wirkstoffe erstmals 36 bis 48 Stunden nach Beginn der Sepsis verabreicht wurden, könnte eine kürzere Verzögerung zukünftig zu noch besseren Ergebnissen beitragen.“ Die vollständigen Ergebnisse(öffnet in neuem Fenster) der ImmunoSep-Studie wurden Ende letzten Jahres im „Journal of the American Medical Association“ veröffentlicht, einer der weltweit renommiertesten wissenschaftlichen Fachzeitschriften. Außerdem wurden Patientenproben für Genom-, Epigenom-, Transkriptom-, Metabolom- und Proteomanalysen entnommen, um Immunbiomarker zu identifizieren, die für zukünftige Diagnosen und Behandlungen von Nutzen sind. „Diese Daten könnten dazu beitragen, Untergruppen bei von Sepsis Betroffenen zu ermitteln, bei denen bestimmte Komponenten der Immunreaktion gestört sind, sogenannte ‚Immunendotypen‘“, erklärt Netea. „Dort werden wir jeweils die körpereigenen Krankheitsmechanismen und potenzielle therapeutische Ziele identifizieren.“
Maschinelles Lernen und Multiomik
Die hohe Sepsis-Prävalenz und -Sterblichkeitsrate, die bei vielen Patientinnen und Patienten mit MALS- und SII-Profilen auftritt, spiegelt sich in den laufenden Bemühungen wider, innovative Optionen für Diagnostik und Behandlungen zu finden. „Die COVID-19-Pandemie löste ein starkes Interesse an der Präzisionsimmuntherapie für schwere Infektionen aus, und Anakinra wurde zur Behandlung von COVID-19 in Kombination mit Lungenentzündung zugelassen“, berichtet Netea. Angeregt durch Berichte anderer darüber, dass maschinelles Lernen und Multiomikansätze die Erkennung von Immundysregulationsprofilen verbessern könnten, ermittelt das Team nun Biomarker, um einen Algorithmus für den Krankenhauseinsatz zu entwickeln, mit dem sepsisbedingte Immunreaktionen klassifizierbar sind. „Wir möchten eine Alternative zu den gegenwärtig üblichen Methoden zur Identifizierung von Untergruppen bei an Sepsis Erkrankten finden, bei denen moderne Laborgeräte und Fachpersonal benötigt werden“, erklärt Netea. „In unseren Versuchen wurde die Mehrheit der untersuchten Patientinnen und Patienten ausgeschlossen, da ihr Immunstatus nicht klassifiziert war, was darauf hindeutet, dass die verwendeten Biomarker Ferritin und HLA-DR das Spektrum der Immundysregulation nicht angemessen erfassen. Wir brauchen etwas Komplexeres, das dennoch nutzungsfreundlich ist.“
