Il ruolo della sfingomielinasi nelle patologie polmonari
In alcuni pazienti HPV, la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) può provocare ipertensione polmonare (IP), riducendo drasticamente le possibilità di sopravvivenza. L'IP, cioè l'alta pressione del sangue nei polmoni, può verificarsi quando l'HPV cerca di compensare l'ipossia cronica. Il mancato funzionamento dell'HPV può provocare ipossemia, una condizione in cui il livello di ossigeno nel sangue è troppo basso, nei pazienti affetti da polmonite, sepsi, traumi o sindrome da distress respiratorio acuto (Acute respiratory distress syndrome, ARDS). La sfingomielinasi neutra (nSMase) è stata associata sia alla normale attivazione dell'HPV sia ai disturbi patofisiologici polmonari. Il progetto triennale SMASE-HPV(si apre in una nuova finestra) , finanziato dall'UE, è stato avviato con l'obiettivo di chiarire il ruolo dell'nSMase nell'HPV e nell'IP, nell'ottica di identificare opzioni terapeutiche per il trattamento dell'ARDS e delle malattie derivanti dalle alterazioni dell'HPV. I componenti del progetto hanno chiarito il ruolo dell'nSMase nel percorso di segnalazione della rilevazione dell'ipossia e dell'attivazione dell'HPV negli esseri umani, nei roditori e nei polli. Le prove condotte su pazienti BPCO con e senza ipertensione polmonare e in modelli animali di IP hanno rivelato livelli di nSMase ridotti nell'mRNA. I pazienti sono stati inoltre sottoposti a test per rilevare variazioni genetiche collegabili all'IP nei soggetti affetti da BPCO. Nel gene SMPD3 è stata individuata una mutazione specifica solo per i pazienti affetti da IP con BPCO, ma il fatto che fosse presente solo in alcuni individui indica che non si tratta di un buon biomarcatore dell'IP per la maggior parte della popolazione colpita da BPCO. L'effetto dell'inibitore di nSMase GW4869 è stato testato in due modelli di IP e il ruolo dell'SMase acido (aSMase) è stato valutato in un modello ARDS. L'aSMase ha dimostrato di svolgere un ruolo chiave tra le cause del malfunzionamento dell'HPV e nelle disfunzioni polmonari. Mentre l'inibizione dell'nSMase si è dimostrata inefficace, l'inibizione dell'aSMase è riuscita a impedire le disfunzioni dei vasi sanguigni polmonari nel modello ARDS. Le attività del progetto hanno permesso di raccogliere maggiori informazioni sull'HPV e sul meccanismo di rilevazione dell'ipossia, oltre che sull'origine delle patologie polmonari dovute al malfunzionamento di questi meccanismi. L'inibizione dell'aSMase può costituire una terapia efficace dell'ARDS, che è associata a una percentuale di mortalità di circa il 40%, oltre ad essere in gran parte resistente al trattamento.
