Sfingomielinaza i jej rola w zaburzeniach pracy płuc
Przewlekła obturacyjna choroba płuc (COPD) może spowodować nadciśnienie płucne (PH) u niektórych pacjentów z HPV, a wówczas osoby te mają znacznie mniejsze szanse na przeżycie. PH lub wysokie ciśnienie krwi w płucach może wystąpić, gdy HPV próbuje zrekompensować przewlekłą hipoksję. Z kolei niezdolność do HPV może spowodować hipoksemię (stan, w którym poziomy tlenu we krwi są zbyt niskie). Można to zaobserwować u pacjentów cierpiących na zapalenie płuc, posocznicę, uraz lub zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Neutralna sfingomielinaza (nSMaza) wiąże się z normalną aktywacją HPV, a także z zaburzeniami patofizjologicznymi płuc. Finansowany przez UE, trwający 36 miesięcy projekt SMASE-HPV(odnośnik otworzy się w nowym oknie) zainicjowano, by wyjaśnić rolę nSMazy w HPV oraz PH, a także by znaleźć opcje leczenia ARDS oraz chorób wynikających ze zmian HPV. _Członkowie projektu wyjaśnili rolę nSMazy w szlaku sygnalizowania dla odczytu hipoksji oraz aktywacji HPV u ludzi, gryzoni i kur. Testy na pacjentach cierpiących na COPD z lub bez PH oraz na modelach zwierzęcych PH ujawniły obniżone poziomy mRNA w nSMazie. Pacjentów poddano również testom pod kątem zmienności genetycznej, która może być związana z PH u osób cierpiących na COPD. Odkryto mutację w genie SMPD3, która była swoista tylko dla pacjentów cierpiących na PH i COPD, jednak zaobserwowano ją tylko u kilku osób. To wskazuje na fakt, że ten gen nie jest odpowiednim biomarkerem PH dla większości pacjentów cierpiących na COPD. Działanie inhibitora nSMazy GW4869 przetestowano na dwóch modelach PH, natomiast rolę SMazy kwasowej (aSMazę) ocenioną na modelu ARDS. Okazało się, że aSMaza odgrywa kluczową rolę w wywoływaniu niezdolność do HPV i dysfunkcji płuc. Podczas gdy hamowanie nSMazy okazało się nieskuteczne, hamowanie aSMazy z powodzeniem zapobiegło dysfunkcji naczyń krwionośnych płuc w modelu ARDS. __Działania w ramach projektu pozwoliły lepiej zrozumieć HPV oraz mechanizm wykrywania hipoksji, a także jak rozerwanie wiązania może powodować zaburzenia pracy płuc. Hamowanie aSMazy może okazać się skuteczną terapią ARDS, które wiąże się ze wskaźnikiem śmiertelności na poziomie 40% i w większości przypadków areaktywnością na leczenie.
