Sphingomyelinase und deren Beitrag zu Lungenkrankheiten
Eine chronisch obstruktive Lungenkrankheit (COPD) kann bei HPV-Patienten pulmonale Hypertonie (PH) verursachen und die Überlebenschancen deutlich verschlechtern. PH oder Bluthochdruck in der Lunge können dann auftreten, wenn HPV chronische Hypoxie kompensieren soll. Andererseits kann ein Ausfall von HPV zu Hypoxämie führen (Sauerstoffmangel im arteriellen Blut), was bei Lungenentzündung, Sepsis, Trauma oder akutem Atemnotsyndrom (ARDS) beobachtet wird.Die neutrale Sphingomyelinase (nSMase) wird mit normaler HPV-Aktivierung, aber auch mit Lungenkrankheiten assoziiert. So sollte das 36-monatige EU-finanzierte Projekt SMase-HPV (http://www.ucm.es/farmacologia/smase-hpv-marie-curie-reintegration-grant-249165(öffnet in neuem Fenster)) die Rolle der nSMase bei HPV und PH klären und Therapiemöglichkeiten für ARDS und Krankheiten vorschlagen, denen HPV-bedingte Veränderungen zugrunde liegen.Die Projektpartner enthüllten die Rolle der nSMase beim sensorischen Signalweg für die Hypoxie-Sensorik und HPV-Aktivierung bei Menschen, Nagern und Hühnern. Wie Tests bei COPD-Patienten mit und ohne PH und an Tiermodellen für PH ergaben, ist die Konzentration der mRNA-nSMase reduziert.Patienten wurden auch auf genetische Variationen untersucht, die bei COPD-Patienten mit PH assoziiert werden. So wurde eine PH-spezifische SMPD3-Mutation bei COPD gefunden, die aber nur bei wenigen Patienten nachweisbar war. Damit ist klar, dass die Mutation für die Mehrheit der COPD-Population kein geeigneter Biomarker ist.Der Effekt des nSMase-Inhibitors GW4869 wurde an zwei PH-Modellen getestet und die Rolle des Enzyms aSMase (acid sphingomyelinase) an einem ARDS-Modell bewertet. aSMase spielt offenbar eine Schlüsselrolle beim Versagen von HPV und Lungenfunktionsstörungen. Während sich die nSMase-Hemmung als unwirksam erwies, verhinderte eine aSMase-Hemmung effektiv Funktionsstörungen der Lungenblutgefäße beim ARDS-Modell.Die Projektaktivitäten lieferten Einblicke in die Rolle von HPV und Hypoxie-Sensorik und enthüllten, wie Störungen zu Lungenerkrankungen beitragen. Eine aSMase-Hemmung könnte eine wirksame Therapie für ARDS sein, die ansonsten mit einer Sterblichkeitsrate von etwa 40% einhergeht und kaum behandelbar ist.
