Zur Rolle von DKK3 bei Diabetes
Die DKK-Genfamilie reguliert bekanntermaßen den Wnt-Signalweg, und Defekte im Wnt-Signalweg gehen mit Entzündungen, Atherogenese und gestörtem Glukosestoffwechsel einher. Mehrere Kohortenstudien hatten enthüllt, dass bestimmte Komponenten des Wnt-Signalwegs das T2DM-Risiko erhöhen. Da bislang ungeklärt ist, welche biologischen Signalwege an der Pathogenese von T2DM beteiligt sind, untersuchte das Projekt DKK3 T2DM (Wnt agonist Dickkopf 3 (DKK3) is a type 2 diabetes susceptibility gene) das Gen DKK3 und seinen Beitrag zur Entstehung von T2DM. Insbesondere sollte DKK3 charakterisiert und seine Rolle und Funktion im Wnt-Signalweg, in Beta-Zellen und Langerhans-Inseln ermittelt werden. Experimentell wurde DKK3 als Regulator des Wnt-Signalwegs bestätigt. Damit DKK3 als Wnt-Agonist fungieren kann, werden sowohl Frizzled Wnt-Rezeptoren als auch Protein-Co-Rezeptoren benötigt, die mit dem Lipoproteinrezeptor verwandt sind. Ferner wurden Effekte einer DKK3-Überexpression und fehlenden Expression auf die Wnt-Signalwege untersucht. Ein wichtiges Resultat dessen war, dass durch DKK3 Wnt-Signalwege oberhalb des Schalters aktiviert werden, der zwischen beta-Catenin-abhängigen und –unabhängigen Wnt-Signalwegen umschaltet. Wissenschaftlich gesichert ist nun, dass der beta-Catenin-unabhängige Wnt-Signalweg in hohem Maße die Funktion endokriner Inselzellen beeinflusst. Um die Funktion von DKK3 zu klären, charakterisierten die Forscher Wnt-Signalwege an einer Maus-Insulinom-beta-Zelllinie und isolierten Pankreasinseln aus Mäusen. T2DM geht mit schweren Komplikationen wie Sehverlust, Herzkreislauf- und Nierenerkrankungen bis zur Amputation von Gliedmaßen einher. Mit seinen Aktivitäten hat das Projekt viel dazu beigetragen, genetische Ursachen zu klären, sodass daraus neue Zielstrukturen für Gentherapien hervorgehen können.
