Zur Rolle von DKK3 bei Diabetes
Die DKK-Genfamilie reguliert bekanntermaßen den Wnt-Signalweg, und Defekte im Wnt-Signalweg gehen mit Entzündungen, Atherogenese und gestörtem Glukosestoffwechsel einher. Mehrere Kohortenstudien hatten enthüllt, dass bestimmte Komponenten des Wnt-Signalwegs das T2DM-Risiko erhöhen. Da bislang ungeklärt ist, welche biologischen Signalwege an der Pathogenese von T2DM beteiligt sind, untersuchte das Projekt DKK3 T2DM (Wnt agonist Dickkopf 3 (DKK3) is a type 2 diabetes susceptibility gene) das Gen DKK3 und seinen Beitrag zur Entstehung von T2DM. Insbesondere sollte DKK3 charakterisiert und seine Rolle und Funktion im Wnt-Signalweg, in Beta-Zellen und Langerhans-Inseln ermittelt werden. Experimentell wurde DKK3 als Regulator des Wnt-Signalwegs bestätigt. Damit DKK3 als Wnt-Agonist fungieren kann, werden sowohl Frizzled Wnt-Rezeptoren als auch Protein-Co-Rezeptoren benötigt, die mit dem Lipoproteinrezeptor verwandt sind. Ferner wurden Effekte einer DKK3-Überexpression und fehlenden Expression auf die Wnt-Signalwege untersucht. Ein wichtiges Resultat dessen war, dass durch DKK3 Wnt-Signalwege oberhalb des Schalters aktiviert werden, der zwischen beta-Catenin-abhängigen und –unabhängigen Wnt-Signalwegen umschaltet. Wissenschaftlich gesichert ist nun, dass der beta-Catenin-unabhängige Wnt-Signalweg in hohem Maße die Funktion endokriner Inselzellen beeinflusst. Um die Funktion von DKK3 zu klären, charakterisierten die Forscher Wnt-Signalwege an einer Maus-Insulinom-beta-Zelllinie und isolierten Pankreasinseln aus Mäusen. T2DM geht mit schweren Komplikationen wie Sehverlust, Herzkreislauf- und Nierenerkrankungen bis zur Amputation von Gliedmaßen einher. Mit seinen Aktivitäten hat das Projekt viel dazu beigetragen, genetische Ursachen zu klären, sodass daraus neue Zielstrukturen für Gentherapien hervorgehen können.
Schlüsselbegriffe
DKK3, Diabetes, Wnt-Signalweg, Beta-Zellen, Langerhans-Inseln, beta-Catenin