Molekularne aspekty syntezy hormonów steroidowych
Hormony steroidowe, takie jak estradiol i testosteron, są pochodnymi cholesterolu wytwarzanymi w nadnerczach i gonadach. Odgrywają kluczową rolę w rozwoju płciowym, metabolizmie, kontroli ciśnienia krwi i składu ciała, a ich synteza jest zachowawcza między różnymi gatunkami. Coraz więcej danych potwierdza istotność kofaktorów z działaniu enzymów katalizujących powstawanie steroidów. W ramach finansowanego przez UE projektu funded MISTRAL (Mitochondrial steroidogenesis in the adrenal) poszukiwano genów odpowiedzialnych za steroidogenezę in vivo. Przeprowadzono delecję różnych genów o domniemanej roli w tym procesie u danio pręgowanego, aby ustalić, czy są one aktywne podczas rozwoju zarodkowego i w dorosłości. Uzyskano ciekawe obserwacje dotyczące różnych genów, w tym homologu ssaczego czynnika FDX1, genu kodującego niewielkie białko z grupami żelaza i siarki, uczestniczące w syntezie żółci i witaminy D. Badacze odkryli, że zarodki z mutacjami tego genu są ciemniejsze z powodu zaburzeń szlaku pigmentacji zależnej od kortyzolu, związanego z zachowaniem pozwalającym dostosować się wizualnie do koloru tła. Podobny fenotyp obserwuje się u pacjentów chorych na zespół Addisona, będący zaburzeniem układu dokrewnego. Ponadto delecja FDX1 znacząco wpływała na odpowiedź na stres i syntezę kortyzolu. Z perspektywy molekularnej niedobór FDX1 miał związek z genami odpowiedzialnymi za metabolizm i jego zaburzenia, podobne do obserwowanych w przebiegu niedoczynności nadnerczy. Badania nad upośledzonymi szlakami metabolicznymi ujawniły rolę genów odpowiedzialnych za syntezę biomolekuł, wytwarzanie energii i odpowiedź na stres oksydacyjny. Wyniki analizy transkrypcyjnej walidowano poprzez profilowanie metaboliczne z użyciem NMR i spektrometrii mas. Ponadto naukowcy poczynili niezwykle wartościowe obserwacje dotyczące ekspresji FDX1 w mózgu dorosłego danio pręgowanego, jak również szeregu innych genów związanych ze steroidogenezą. Łącznie, wyniki projektu MISTRAL sugerują, że istnieje związek między syntezą hormonów steroidowych a metabolizmem. Czynniki molekularne odpowiadające za te zależności mogą niewątpliwie stać się celem przyszłych leków na niewydolność nadnerczy.
Słowa kluczowe
Hormon steroidowy, metabolizm, MISTRAL, FDX1, stres oksydacyjny
