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Studie zu neuen patientenspezifischen Krebstherapien

Durch Patientenstratifizierung anhand des genetischen Tumorprofils können experimentelle Therapien gezielt eingesetzt werden, um eine optimale Wirkung zu erreichen.

Gesundheit

Darmkrebs bzw. das Kolorektalkarzinom (KRK) ist die bei Männern dritt- und bei Frauen zweithäufigste Krebsart. Bis 2030 wird mit einem weltweiten Anstieg der Fallzahlen um 60 % auf über 2,2 Millionen und 1,1 Millionen Todesfälle gerechnet. KRK gilt dabei immer mehr als heterogene Tumorerkrankung mit unterschiedlicher patientenspezifischer Ausprägung. Dabei wird von molekularen Subtypen ausgegangen, bei denen grundsätzlich unterschiedliche biologische Prozesse wirken, sodass auch Prognosen variieren und Therapien jeweils angepasst werden müssen. Die häufigste Therapieoption ist die Chemotherapie, die jedoch mit vielen und schweren Nebenwirkungen einhergeht. Aus diesem Grund entwickelte das EU-finanzierte Projekt MoTriColor einen gezielteren Ansatz. Molekulardiagnostische Analysen von Routinebiopsien ergaben unterschiedliche Genexpressionsprofile bei Tumoren mit entsprechend variierenden Prognosen und Phänotypen für das Ansprechen auf Wirkstoffe. Auf dieser Basis wurden nun patientenspezifischere Therapien entwickelt. „Unser Schwerpunkt lag auf neuen zielgerichteten Therapieansätzen für diese spezifischen molekularen Populationen, die potenziell sicherer und wirksamer sein werden als herkömmliche Strategien“, erklärt Josep Tabernero, Direktor des Instituts für Onkologie Vall d’Hebron und Leiter der Fakultät für medizinische Onkologie am Universitätsklinikum Vall d’Hebron, Barcelona, Spanien.

Patientenorientierte Studien

Schwerpunkt von MoTriColor waren Bewertungen zur Sicherheit und Verträglichkeit experimenteller Therapien sowie ihrer klinischen Wirksamkeit, wobei die Verringerung des Wachstums und der Ausbreitung des Tumors wie auch die Überlebensrate maßgeblich waren. Weitere Aspekte waren Resistenzbildung gegen Wirkstoffe und die Kontrolle auf zirkulierende Tumor-DNA (circulating tumour DNA, ctDNA) in der Blutbahn. Zunächst wurden die Erkrankten vor allem anhand ihres tumorspezifischen Genexpressionsprofils stratifiziert, um sie dann einer klinischen Studie mit optimierter Behandlungsstrategie zuzuweisen. In Zuge dessen validierte die Arbeitsgruppe um Tabernero einen neuartigen Behandlungsansatz, der eine Immuntherapie mit Atezolizumab und den Angiogenesehemmer Bevacizumab kombinierte. „Dies stellt angesichts der schlechten Prognose für diese spezifische KRK-Patientenkohorte einen wichtigen klinischen Meilenstein dar“, sagt Tabernero, der auch Projektkoordinator von MoTriColor war. Anhand der klinischen und molekularen Daten aus diesen Studien soll die Forschungsgruppe jene Patientinnen und Patienten identifizieren, die am besten auf diesen therapeutischen Ansatz ansprechen. Zudem erstellte das Projekt eine Datenbank mit patientenspezifischen Genexpressionsprofilen von Kolorektalkarzinomen. „Wir identifizierten Tumor-assoziierte Mutationen, mit denen sich durch Bestimmung der ctDNA aus Flüssigbiopsien die Tumorlast unter der Behandlung überwachen lässt“, fügt Tabernero hinzu.

Auswirkungen auf breiterer Ebene

Ergebnis des Projekts ist die erfolgreiche Etablierung von Technologien, die die Krebsimmuntherapie wesentlich verbessern und bahnbrechende Erkenntnisse zur Erkennung von Tumorantigenen durch das Immunsystem bei Darmkrebserkrankten liefern. Dies könnte schließlich Immuntherapien nicht nur für Kolorektalkarzinome, sondern auch für andere Tumorerkrankungen deutlich voranbringen.

Schlüsselbegriffe

MoTriColor, Kolorektalkarzinom, KRK, gezielte Therapie, Antigene, ctDNA

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