El rastreo de la «célula de origen» de los tumores encefálicos apunta a la fase prenatal
En comparación con otros tipos de cáncer, los tumores encefálicos siguen siendo obstinadamente difíciles de tratar. La barrera hematoencefálica impide que la mayoría de los fármacos lleguen al encéfalo y, al tratarse de un órgano inmunodeprimido, es muy difícil aprovechar las defensas del propio sistema inmunitario en este órgano. Además, el encéfalo es vulnerable a lesiones a largo plazo y complicaciones potencialmente mortales, por lo que los estudios y tratamientos deben realizarse con precaución. «Los tumores encefálicos son además muy diversos, con probablemente unos doscientos tipos diferentes, lo que hace que cada uno de ellos sea muy raro», afirma Stefan Pfister, coordinador del proyecto BRAIN-MATCH, financiado por el Consejo Europeo de Investigación. «Y, lo que es más importante, el hecho de que a menudo también se desconozca la célula de origen dificulta más todavía el desarrollo de tratamientos específicos». Para ayudar a identificar la célula de origen que da lugar a los tumores encefálicos, el equipo de BRAIN-MATCH creó un atlas para comparar el desarrollo normal encefálico en embriones y niños con los perfiles moleculares de varios tipos de tumores encefálicos infantiles, que se obtuvieron de conjuntos de datos con más de cien neoplasias malignas de este tipo. «Ello nos permitió conocer el momento y los mecanismos por los que el tumor secuestra los procesos normales, lo que impide que el organismo lo reconozca como “extraño” y, por tanto, como una amenaza», explica Pfister, del Centro Alemán de Investigación Oncológica, la institución anfitriona del proyecto. Pfister también está vinculado al Centro Oncológico Infantil Hopp de Heidelberg y al Hospital Universitario de Heidelberg, ambos en Alemania.
Rastrear el origen
Los investigadores de BRAIN-MATCH se inspiraron en la hipótesis inveterada, pero aún no corroborada, de que los tumores encefálicos infantiles tienen un origen embrionario e, incluso, pueden aparecer al comienzo del embarazo. Dado que aún se desconoce el origen celular de la mayoría de los tumores encefálicos, resulta difícil modelizarlos y desarrollar tratamientos específicos para ellos, ya que estos deben distinguir entre las propiedades embrionarias de las células tumorales y los tejidos encefálicos sanos diferenciados. El equipo de BRAIN-MATCH utilizó la transcriptómica de célula única y la secuenciación ATAC para analizar muestras congeladas de tejido encefálico, comenzando en las fases embrionarias. El análisis permitió crear grandes atlas del desarrollo normal y canceroso del encéfalo, en concreto del cerebelo y el tronco encefálico, con una resolución de célula única y en los que se caracterizan varios cientos de miles de células. Esta actividad se complementó con análisis espaciales del transcriptoma, un método para crear perfiles moleculares que permite reconstruir los tejidos a nivel celular. «Nos sorprendió lo poco que se sabe sobre algunos tipos de células del encéfalo humano sano en desarrollo, sobre todo del cerebelo y el tronco encefálico, dos de las estructuras anatómicas del encéfalo en las que surgen la mayoría de los tumores encefálicos infantiles», afirma Pfister. El análisis de la composición celular y la diferenciación de tejidos sanos y tumorales puso de manifiesto los puntos en común y las diferencias y, en último término, posibilitó determinar el origen celular de los distintos tipos de tumores. «Un hallazgo fundamental fue que muchos tumores muestran una amplia diferenciación, desde estados progenitores muy primitivos hasta células diferenciadas, una evolución muy similar a la de las células sanas», señala Pfister. «Este descubrimiento sugiere que las células cancerosas se adueñan de las propiedades de las células sanas durante la etapa embrionaria, y no después del nacimiento». Pfister agrega que los hallazgos proporcionan dianas interesantes para tratamientos dirigidos a tejidos específicos y de duración limitada, lo que reduciría los efectos secundarios. Estas propiedades también podrían ayudar a identificar con fiabilidad células tumorales o ácidos nucleicos en el líquido cefalorraquídeo o la sangre, lo que permitiría a los médicos hacer un diagnóstico sin operaciones ni biopsias. Además constituiría un medio eficaz para controlar la respuesta de los enfermos al tratamiento.
Un rico recurso terapéutico
En la actualidad, existen pocos incentivos económicos para que la industria desarrolle terapias específicas para enfermedades raras como los tumores encefálicos infantiles. Además, la mayoría de los fármacos que podrían reutilizarse para estos tipos de cáncer están diseñados específicamente para no penetrar en el encéfalo. «Si bien los avances terapéuticos quizá necesitarán acuerdos de financiación novedosos, nuestros datos ofrecen un rico recurso para ayudar a identificar y priorizar dianas terapéuticas para estas enfermedades raras. Nuestro conjunto de datos sobre el desarrollo normal del encéfalo humano también es relevante para campos de investigación que no se centran en el cáncer, como la salud cognitiva, las lesiones cerebrales y la neurodegeneración», concluye Pfister. Tras las publicaciones pertinentes, los atlas encefálicos creados en el marco del proyecto se pondrán a disposición de la comunidad investigadora. Además, en la actualidad, se está elaborando otro atlas del tronco encefálico. Entretanto, ya se ha publicado en «Science» un artículo sobre los atlas del ratón, y está pendiente otro sobre el cerebelo humano. Algunos de los resultados del proyecto también se han publicado hace poco en «Neuro-Oncology». El equipo trabaja ahora en validar funcionalmente la especificidad tisular de las dianas identificadas y su papel en la eliminación de células tumorales. También se modelizarán diversos tipos de tumores a fin de comprender sus mecanismos de resistencia durante su evolución.
Palabras clave
BRAIN-MATCH, transcriptómica de célula única, secuenciación ATAC, cáncer, tumor, niños, embrión, encéfalo
