Zrozumienie tajemniczych ciałek jądrowych, które pomagają leczyć białaczkę
Ostre formy białaczki rozwijają się szybko i agresywnie. W takich przypadkach nieprawidłowe białe krwinki szybko się namnażają, dostają się do krwiobiegu i wypierają zdrowe krwinki, a choroba ta wymaga natychmiastowego leczenia. Dobrą wiadomością jest taka, że genetyka białaczki jest bardziej zrozumiała dla naukowców niż genetyka guzów litych. Doprowadziło to do opracowania wielu ukierunkowanych opcji terapeutycznych stanowiących dodatek do chemioterapii i przeszczepów komórek macierzystych. „Dzięki zrozumieniu patogenezy choroby możemy zoptymalizować istniejące terapie” — wyjaśnia koordynator projektu PML-THERAPY Hugues de Thé z francuskiego Narodowego Instytutu Zdrowia i Badań Medycznych (Inserm). „Moja grupa badawcza jest w szczególności zainteresowana identyfikacją komórkowych i biologicznych podstaw reakcji tych nowotworów na leczenie".
Odpowiedzi terapeutyczne w ostrej białaczce szpikowej
W projekcie PML-THERAPY, finansowanym przez Europejską Radę ds. Badań Naukowych (ERBN), de Thé i jego zespół koncentrują się w szczególności na odpowiedziach terapeutycznych w ostrej białaczce szpikowej (AML). Mówiąc najogólniej, AML jest agresywną formą białaczki, która atakuje komórki monocytów lub granulocytów. Projekt opiera się na ustaleniach poprzedniego projektu finansowanego przez ERBN — STEMAPL , który z powodzeniem zidentyfikował molekularne podstawy odpowiedzi terapeutycznej na specyficzną postać AML zwaną ostrą białaczką promielocytową (APL). „W tym przypadku byliśmy w stanie odkryć mechanizmy leżące u podstaw tych wyleczeń, a nasze odkrycia zostały następnie potwierdzone u pacjentów” — mówi de Thé. „Terapie celowane pozwalają nam obecnie leczyć praktycznie wszystkich pacjentów z APL”. Kluczową cechą zatwierdzonych leków APL była ich zdolność do aktywacji ciałek jądrowych białaczki promielocytowej (PML). Te subjądrowe struktury o średnicy od 0,1 do 1,0 mikrometra występują w większości linii komórkowych i wielu tkankach, ale ich przeznaczenie i funkcja w wielu aspektach pozostają niejasne. „Głównym celem naszego obecnego projektu ERBN jest ustalenie, czy ciałka jądrowe PML odgrywają jakąkolwiek rolę w odpowiedzi innych form białaczki na terapię” — wyjaśnia de Thé.
Dowody wskazujące na ciałka jądrowe PML
Aby osiągnąć wspomniane celu w ramach projektu połączono podstawową biochemię, biologię komórkową i eksperymentalne leczenie. Modele mysie zostały opracowane, aby pomóc zespołowi porównać odpowiedzi terapeutyczne w warunkach, w których ciałka jądrowe PML nie mogą już się tworzyć. „Te tajemnicze domeny jądrowe od lat fascynują biologów komórkowych i wciąż pozostają sporym wyzwaniem” — dodaje de Thé. W szczególności zespół projektowy zbadał reakcje terapeutyczne w dwóch sytuacjach. Były to nowotwory mieloproliferacyjne (w których szpik kostny wytwarza zbyt wiele czerwonych krwinek, białych krwinek lub płytek krwi) oraz AML z mutacjami w genie NPM1c. „Nie wgłębiając się za bardzo w szczegóły techniczne, znaleźliśmy dowody, które wskazują na udział ciałek jądrowych PML w odpowiedzi na terapię w obu schorzeniach” — zauważa de Thé. „Na podstawie tej wiedzy byliśmy w stanie opracować, w modelach mysich, nowe podejścia terapeutyczne oparte na nowych kombinacjach leków”.
Nowe metody leczenia i kombinacje leków
Poznanie mechanizmów molekularnych związanych z odpowiedzią terapeutyczną pomoże w opracowaniu nowych metod leczenia, w szczególności nowych kombinacji leków. Opracowanie takich skutecznych, nieinwazyjnych terapii przyniesie wyraźne korzyści pacjentom chorym na raka i pozwoli zaoszczędzić pieniądze systemom opieki zdrowotnej, zmieniając terapie z opieki długoterminowej na wyleczenie. „Nasze badania wskazują na znacznie szerszą rolę PML w odpowiedzi na leczenie, niż początkowo przewidywano” — zauważa de Thé. „To spostrzeżenie uzasadnia nacisk, jaki położyliśmy na biologię PML, ponieważ może zaowocować kolejnymi podejściami terapeutycznymi". Projekt PML-THERAPY potrwa do marca 2024 r., a obecnie trwają dyskusje na temat możliwości przeprowadzenia badań klinicznych. „Jestem przekonany, że tak się stanie, ponieważ biologiczne uzasadnienie jest bardzo silne” — podsumowuje de Thé.
Słowa kluczowe
PML-THERAPY, białaczka, rak, komórki, AML, APL, monocyty, PML
