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Untangling fibroblast plasticity in vascular ageing

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Kann die Alterung verlangsamt werden? Forschung an Fibroblasten könnte den Weg weisen

Ein neuartiger Ansatz zur Untersuchung von Fibroblasten – Zellen, die für die Bildung von Bindegewebe wichtig sind – könnte die Grundlage für neue Therapien gegen Atherosklerose und andere Erkrankungen des Gefäßsystems bilden.

Mit dem Alter verlieren Arterien ihre Elastizität. Dies erhöht das Risiko von Bluthochdruck und Atherosklerose, die zu Herzinfarkt, Schlaganfall sowie anderen Erkrankungen des Gefäß- und Kreislaufsystems führen können. „Wir haben immer noch keine gute Therapie, mit der die Folgen der Alterung oder der Gefäßalterung, wie Bluthochdruck, verhindert werden können“, sagt Projektkoordinatorin Judith Sluimer, Professorin für kardiovaskuläre Pathophysiologie am Maastricht University Medical Centre(öffnet in neuem Fenster) in den Niederlanden. „Es gibt zwar Behandlungsmöglichkeiten, aber noch immer erleiden viele Menschen Herzinfarkte und Schlaganfälle. Wir benötigen also etwas Besseres.“ In den meisten Forschungsarbeiten über Alterung und Atherosklerose, in denen das Innere der Blutgefäße untersucht wird, werden deren innere Schichten betrachtet, stellt Sluimer fest. „Es gibt drei Blutgefäßschichten. Meist werden die innere und die mittlere Schicht erforscht. Wenn wir also neue Informationen über die Zellen in der äußeren Schicht haben, können wir vielleicht eine neue Therapie finden“, fügt sie hinzu. Ihr eigenes Fachgebiet sind die Auswirkungen der Alterung auf die Adventitia, die äußere Schicht. Ihr Labor ist auch am EU-finanzierten Projekt MEND-AGE des Konsortiums ERA-CVD(öffnet in neuem Fenster) (Cardiovascular Disease), das der Erforschung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen dient, beteiligt.

Erforschung der Funktion von Fibroblasten

Dlzar Kheder vom Maastricht University Medical Centre untersuchte im Rahmen des Projekts FIB-AGE, das über die Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen(öffnet in neuem Fenster) finanziert wurde, die Funktion der Kollagen-produzierenden Fibroblasten in der Außenschicht und ihren Zusammenhang mit Veränderungen, die mit der Alterung und Herz-Kreislauf-Erkrankungen einhergehen. „Fibroblasten sind eine Art von Zellen, die normalerweise nur in der äußeren Schicht der Blutgefäße leben. Sie kommen jedoch auch in vielen Organen vor“, erklärt Sluimer. „Diese Zellen sind interessant, da sie zum Beispiel für die Regeneration und Wundheilung der Haut bekannt sind.“ „Fibroblasten regen auch die Bildung winziger neuer Blutgefäße an, um die Regeneration von Gewebe zu unterstützen“, ergänzt sie.

Identifizierung von Markern

Mit dem Ziel die Funktion der Zellen zu untersuchen, wurden im Rahmen des Projekts einige Marker für die Zellen der Adventitia identifiziert, um sie von den Zellen der mittleren Schicht zu unterscheiden. „Mithilfe der Einzelzellsequenzierung untersuchten wir die Transkriptome der mRNA-Expression einzelner Zellen nacheinander, um adventitiale Fibroblasten-spezifische Marker für diese Zellen zu validieren. Zu diesem Zeitpunkt wusste niemand, wie Fibroblasten von Zellen der mittleren Schicht unterschieden werden können“, erklärt Sluimer. Dann wurde eine Knockout-Maus – ein Nagetier, das gentechnisch so verändert worden war, dass es das spezifische Markergen ausschaltete – aus Kanada in die Niederlande geschickt. Sie stellten fest, dass die Knockout-Maus einen höheren Blutdruck aufwies, was zeigt, dass dieser spezielle Marker möglicherweise eine Rolle bei der Entstehung von Bluthochdruck spielt. Kheder, der auch Teil des EU-finanzierten Netzwerks VascAge(öffnet in neuem Fenster) zur Erforschung der Gefäßalterung war, nutzte sein Fachwissen und kultivierte Arteriensegmente in einem Organbad ex vivo, um die Kontraktion und Relaxation isolierter Blutgefäße zu untersuchen und ihre Funktion bei Knockout- und Wildtyp-Mäusen zu vergleichen.

Rolle bei Bluthochdruck beim Menschen

Parallel dazu beschäftigte sich das Projektteam mit der Genfunktion. „Wir wollen herausfinden, ob wir die beschleunigte Alterung, die wir bei der Knockout-Maus beobachten, aufhalten können“, sagt Sluimer. „Dann sehen wir, ob Menschen mit dieser DNA-Variante auch eine geringere Menge des Gens haben und ob wir entweder das Gen oder die Funktion des Gens retten und so das Auftreten von Bluthochdruck verhindern können.“ Eines der Gene hatte eine dieser DNA-Varianten mit Bluthochdruck, hält Sluimer fest und fügt hinzu, dass dies ein wichtiger Beleg dafür sei, dass es – auch beim Menschen – ohne das Fibroblasten-Gen vermehrt zu Bluthochdruck kommt. Sie merkt jedoch an: „Wir haben noch einen weiten Weg vor uns, denn wir wissen noch nicht, wie wir das in eine Therapie umsetzen können.“

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