Scoprire il legame tra cellule di grasso, infiammazione e microbioma
Nel 2022, in Europa, quasi il 60 % degli adulti e quasi un bambino su tre erano in sovrappeso o obesi, osserva l’Organizzazione mondiale della sanità(si apre in una nuova finestra). Poiché la tendenza non mostra segni di flessione, è opportuno comprendere meglio il rapporto tra i cambiamenti che il tessuto adiposo subisce nell’obesità e l’impatto che ciò può avere sull’infiammazione. «Negli ultimi vent’anni abbiamo capito che la relazione tra le funzioni e le interazioni delle nostre cellule immunitarie e le cellule adipose bianche, gli adipociti, sono di importanza fondamentale per la nostra salute», afferma Eran Elinav(si apre in una nuova finestra), professore del Dipartimento di Immunologia dei sistemi presso l’Istituto di scienze Weizmann(si apre in una nuova finestra) e direttore della Divisione Microbioma e cancro presso il Centro tedesco di ricerca sul cancro(si apre in una nuova finestra) (DKFZ). Elinav, che ha coordinato il progetto ADIMMUNE, finanziato dal Consiglio europeo della ricerca(si apre in una nuova finestra) (CER), spiega che la natura molecolare precisa di queste interazioni, come i tipi di sottoinsiemi di cellule che si segnalano a vicenda e la natura di questi segnali, rimane sconosciuta nella maggior parte dei casi. «Ciò è dovuto a ragioni sia metodologiche che concettuali. Ad esempio, la tecnologia che ci permette di caratterizzare i profili di espressione genica di singole cellule, nota come trascrittomica di singole cellule, è stata sviluppata solo di recente. Ma il processo è ostacolato dalle cellule adipose, che hanno caratteristiche particolari.» Ancora più impegnativo è svelare l’impatto che le grandi comunità di microbi che risiedono all’interno del nostro corpo, il nostro microbioma, hanno sulle reti di comunicazione tra le nostre cellule, sulla dinamica dei tessuti e sul conseguente effetto sulla nostra salute. «Nel nostro progetto, ci siamo proposti di affrontare tutte queste sfide, decodificando funzionalmente le reti di interazione cellulare nel tessuto adiposo, la loro natura molecolare e la loro regolazione da parte del microbioma intestinale», aggiunge Elinav, che dirige l’ElinavLab(si apre in una nuova finestra).
Strumenti analitici completi
Il progetto ha utilizzato strumenti genomici, microbiologici e gnotobiotici(si apre in una nuova finestra) di recente sviluppo e ad alto rendimento (generati rapidamente), in modelli murini di nuova generazione. Gnotobiotico si riferisce al fatto che i modelli murini erano privi di germi e sono stati poi colonizzati con ceppi specifici di batteri. Il risultato è stato che il team ha potuto identificare con precisione quali batteri stavano provocando una determinata interazione. Questo approccio completo ha integrato anche un’analisi del funzionamento dei geni di alcuni batteri del microbioma intestinale, utilizzando CRISPR(si apre in una nuova finestra), culturomica microbica(si apre in una nuova finestra) e analisi metabolica in vivo. Per questi studi, ADIMMUNE ha attinto a volontari umani, sia magri che obesi, che si sono sottoposti a biopsie di grasso.
Comprendere l’interazione a livello di singola cellula
«Abbiamo rivelato molte interazioni finora sconosciute», aggiunge Elinav. Il team di Elinav è riuscito a caratterizzare tipi di cellule immunitarie precedentemente sconosciute nel tessuto adiposo dei ceppi di topi e in volontari umani magri e obesi. Una caratterizzazione così approfondita significa che il progetto è stato in grado di identificare molteplici sottoinsiemi cellulari sconosciuti, le rispettive funzioni a livello di singola cellula e le reti di comunicazione tra le diverse cellule. «Questo ci ha permesso di definire la catena di eventi in cui la perturbazione di tali reti di comunicazione cellulare e di espressione genica porta allo sviluppo dell’obesità, dell’insulino-resistenza e della condizione epatica strettamente associata, la malattia del fegato grasso associata a disfunzione metabolica», spiega Elinav. Le sue scoperte sull’obesità sono riportate in un articolo pubblicato sulla rivista «Cell»(si apre in una nuova finestra), mentre quelle sul fegato grasso appaiono in un articolo pubblicato sulla rivista «Nature Medicine»(si apre in una nuova finestra). Il progetto ha affrontato anche una delle forme più drammatiche di obesità, nota come «aumento di peso conseguente alla cessazione del fumo», il cui meccanismo era sconosciuto. In un’ampia serie di esperimenti sui topi, il team è riuscito a dimostrare che tale aumento di peso è sostanzialmente regolato dai cambiamenti funzionali che si verificano nel microbioma intestinale durante il fumo attivo, come spiegato in un altro articolo su «Nature»(si apre in una nuova finestra). «Abbiamo identificato le molecole con cui i microbi comunicano con le cellule adipose per indurre questi effetti sull’obesità», osserva Elinav. «È interessante notare che, una volta scoperte, le molecole potrebbero avere un impatto sullo sviluppo dell’obesità anche nel contesto dei non fumatori.» Un altro filone innovativo della ricerca del team ha studiato l’interazione tra iperglicemia e diabete e l’aumento del rischio associato alle infezioni virali polmonari, che vanno dall’influenza alla COVID-19. Si stima che oltre il 35 % delle persone colpite da COVID gravemente letale fosse diabetico. «In uno studio pubblicato sempre su «Nature» nel 2023(si apre in una nuova finestra) abbiamo dimostrato, nei topi, che questa maggiore suscettibilità dei diabetici all’infezione polmonare virale deriva dagli alti livelli di glucosio nel sangue», spiega Elinav. È stato stabilito che il glucosio elevato ha un impatto sui circuiti metabolici di una particolare cellula immunitaria del polmone, denominata CDC1. In ultima analisi, ciò si traduce in un’alterazione della funzione che consente al virus di superare il sistema immunitario e di generare un’infezione grave.
Le intuizioni funzionali rivelano possibili percorsi terapeutici
Questi approfondimenti sulle basi molecolari della comunicazione tra i batteri che ospitiamo e le cellule immunitarie del nostro tessuto adiposo hanno dato vita a intuizioni funzionali che hanno portato a possibili percorsi terapeutici. Elinav è orgoglioso dei risultati ottenuti dal progetto: «Arrivare a questi livelli di comprensione causale e meccanicistica consente di identificare i bersagli terapeutici e persino le molecole che modulano lo sviluppo della malattia. Non avremmo potuto farlo senza il costante supporto del CER».
