Immunoterapia di precisione: un trattamento rivoluzionario per la sepsi
La sepsi è una condizione potenzialmente letale in cui il sistema immunitario del paziente presenta una risposta disregolata alle infezioni. I singoli componenti possono reagire al tempo stesso in modo troppo aggressivo (sindrome simile all’attivazione macrofagica [MALS]) e troppo debole (immunosoppressione indotta dalla sepsi [SII]). Dati recenti mostrano un drammatico aumento della prevalenza, con una stima di 166 milioni di casi a livello globale e circa 21,4 milioni di decessi correlati alla sepsi ogni anno(si apre in una nuova finestra). I trattamenti attuali per la sepsi, come la somministrazione di fluidi, antimicrobici ad ampio spettro, corticosteroidi a basso dosaggio e insulina per il controllo della glicemia, non intervengono sulla causa di fondo. Sebbene l’immunoterapia, volta a potenziare la risposta immunitaria innata del paziente, abbia rappresentato finora una possibile terapia alternativa a quella attuale, molti studi clinici non sono riusciti a dimostrarne l’efficacia per i pazienti affetti da sepsi. «Ciò è probabilmente dovuto all’estrema diversità della disregolazione del sistema immunitario, con una condizione che si manifesta in modo diverso nei vari pazienti, evidenziando la necessità di un approccio più preciso», afferma Mihai G. Netea, coordinatore del progetto ImmunoSep(si apre in una nuova finestra). Il lavoro si propone di sviluppare un trattamento immunoterapico personalizzato presso il Radboud University Medical Center(si apre in una nuova finestra), sede del progetto. «I nostri risultati rafforzano la promessa dell’immunoterapia di precisione, se basata sull’immuno-profiling», aggiunge Netea.
Inversione della disfunzione immunitaria
Il progetto ImmunoSep ha condotto uno studio clinico di fase 2b (prova di concetto) in doppio cieco, controllato con placebo e randomizzato in sei paesi: Germania, Grecia, Italia, Paesi Bassi, Romania e Svizzera. I 276 adulti selezionati erano affetti da sepsi da polmonite o da sepsi da batteriemia primaria. Nell’arco di 15 giorni, metà dei partecipanti ha ricevuto l’immunoterapia di precisione: il farmaco antinfiammatorio anakinra per la MALS o l’interferone-gamma immunostimolante per la SII. La restante metà ha ricevuto un placebo. È stato riscontrato che questo intervento su MALS e SII ha migliorato la disfunzione degli organi entro il nono giorno, rispetto al placebo. Entro il 15° giorno, sono state riscontrate differenze anche nel miglioramento complessivo della disfunzione d’organo, con inversione della disfunzione immunitaria e risoluzione dell’infezione di base. Il team ha registrato una riduzione assoluta della mortalità del 6,1 % a 28 giorni. «Questi risultati positivi aprono nuove strade entusiasmanti per il trattamento dei pazienti affetti da sepsi con la medicina personalizzata», osserva Netea. «E dato che i farmaci sono stati somministrati per la prima volta da 36 a 48 ore dopo l’insorgenza della sepsi, la riduzione di questo ritardo potrebbe migliorare ulteriormente i risultati futuri». I risultati completi(si apre in una nuova finestra) dello studio ImmunoSep sono stati pubblicati alla fine dello scorso anno sul «Journal of the American Medical Association», una delle più prestigiose riviste scientifiche del mondo. I campioni dei pazienti sono stati raccolti anche per analisi genomiche, epigenomiche, trascrittomiche, metabolomiche e proteomiche, al fine di individuare biomarcatori immunitari utili per diagnosi e trattamenti futuri. «Questi dati potrebbero contribuire alla selezione dei sottogruppi di pazienti affetti da sepsi con disregolazioni in componenti specifici della risposta immunitaria, chiamati “endotipi immunitari”», spiega Netea. «Per ciascuno di essi, identificheremo i meccanismi patologici dell’organismo e i potenziali bersagli terapeutici».
Apprendimento automatico e multi-omica
L’alta prevalenza e i tassi di mortalità della sepsi, con profili MALS e SII presenti in molti pazienti, si riflettono nell’impegno profuso per trovare opzioni diagnostiche e di trattamento innovative. «La pandemia di COVID-19 ha suscitato un’ondata di interesse per l’immunoterapia di precisione contro le infezioni gravi, con la registrazione di anakinra per il trattamento di pazienti COVID-19 con polmonite», afferma Netea. Ispirandosi alle segnalazioni provenute secondo cui l’apprendimento automatico e gli approcci multi-omici potevano migliorare il rilevamento dei profili di disregolazione immunitaria, il team sta individuando ora i biomarcatori per realizzare un algoritmo in grado di classificare le risposte immunitarie correlate alla sepsi, da utilizzare negli ospedali. «Cerchiamo un’alternativa agli attuali metodi di identificazione dei sottogruppi di pazienti affetti da sepsi, in grado di basarsi su attrezzature di laboratorio avanzate e personale specializzato», spiega Netea. «Nei nostri studi, la maggior parte dei pazienti sottoposti a screening era stata esclusa per la mancata classificazione del loro stato immunitario, il che suggerisce che i biomarcatori utilizzati (ferritina e antigeni leucocitari umani [HLA]-DR) non colgono adeguatamente la gamma di disregolazioni immunitarie. Abbiamo bisogno di qualcosa di più sofisticato ma sempre facile da utilizzare.»
