Precyzyjna immunoterapia — przełomowe leczenie sepsy
Sepsa jest stanem zagrażającym życiu, w którym układ odpornościowy pacjenta wykazuje rozregulowaną odpowiedź na infekcję. Poszczególne jego składniki mogą reagować zbyt agresywnie (zespół podobny do aktywacji makrofagów (MALS)) i zbyt słabo (immunosupresja wywołana sepsą (SII)) w tym samym czasie. Najnowsze dane wskazują na dramatyczny wzrost częstości występowania sepsy, szacowany na 166 milionów przypadków na całym świecie i około 21,4 miliona zgonów związanych z tą chorobą(odnośnik otworzy się w nowym oknie). Obecne metody leczenia sepsy — takie jak podawanie płynów, środków przeciwdrobnoustrojowych o szerokim spektrum działania, kortykosteroidów w małych dawkach i insuliny w celu kontroli glikemii — nie są ukierunkowane na przyczynę. Chociaż immunoterapia mająca na celu wzmocnienie własnej wrodzonej odpowiedzi immunologicznej pacjenta stanowiła do tej pory możliwą terapię alternatywną dla obecnego leczenia, wiele badań klinicznych nie wykazało jej skuteczności u pacjentów z sepsą. „Jest to prawdopodobnie spowodowane samą różnorodnością dysregulacji układu odpornościowego, a choroba ta objawia się inaczej u różnych pacjentów, co podkreśla potrzebę bardziej precyzyjnego podejścia” — mówi Mihai G. Netea, koordynator projektu ImmunoSep(odnośnik otworzy się w nowym oknie). Prace mają na celu opracowanie spersonalizowanej immunoterapii w Uniwersyteckim Centrum Medycznym Radboud(odnośnik otworzy się w nowym oknie), będącym gospodarzem projektu. „Nasze odkrycia wzmacniają obietnicę precyzyjnej immunoterapii, jeśli jest ona oparta na profilowaniu immunologicznym”, dodaje Netea.
Odwrócenie dysfunkcji układu odpornościowego
W ramach projektu ImmunoSep przeprowadzono podwójnie zaślepione randomizowane badanie kliniczne fazy 2b (dowód słuszności koncepcji) z grupą kontrolną przyjmującą placebo w sześciu krajach: Grecja, Holandia, Niemcy, Rumunia, Szwajcaria i Włochy. 276 wybranych dorosłych było dotkniętych sepsą płucną lub pierwotną sepsą bakteryjną. W ciągu 15 dni połowa uczestników otrzymała precyzyjną immunoterapię — lek przeciwzapalny anakinra w przypadku MALS lub immunostymulujący interferon-gamma w przypadku SII. Pozostała połowa otrzymywała placebo. Stwierdzono, że celowanie w MALS i SII łagodzi dysfunkcję narządów do dziewiątego dnia, w porównaniu z placebo. Stwierdzono również różnice w ogólnej poprawie dysfunkcji narządów do 15 dnia, czemu towarzyszyło odwrócenie dysfunkcji układu odpornościowego i ustąpienie infekcji. Zespół odnotował bezwzględny spadek śmiertelności 28-dniowej o 6,1%. „Te pozytywne wyniki otwierają nowe, ekscytujące możliwości leczenia pacjentów z sepsą za pomocą medycyny spersonalizowanej” — zauważa Netea. „A biorąc pod uwagę, że leki zostały podane po raz pierwszy 36 do 48 godzin po wystąpieniu sepsy, zmniejszenie tego opóźnienia mogłoby jeszcze bardziej poprawić przyszłe wyniki”. Pełne wyniki(odnośnik otworzy się w nowym oknie) badania ImmunoSep zostały opublikowana pod koniec ubiegłego roku w „Journal of the American Medical Association”, jednym z najbardziej prestiżowych czasopism naukowych na świecie. Próbki pacjentów zostały również pobrane do analizy genomicznej, epigenomicznej, transkryptomicznej, metabolomicznej i proteomicznej w celu zidentyfikowania biomarkerów immunologicznych przydatnych w przyszłej diagnostyce i leczeniu. „Dane te mogą pomóc zidentyfikować podgrupy pacjentów z sepsą z dysregulacją w określonych składnikach odpowiedzi immunologicznej, zwanych «endotypami immunologicznymi»” — wyjaśnia Netea. „Dla każdego z nich zidentyfikujemy mechanizmy chorobowe w organizmie i potencjalne cele terapeutyczne”.
Uczenie maszynowe i multiomika
Wysoka częstość występowania i śmiertelność sepsy, z profilami MALS i SII obecnymi u wielu pacjentów, znajduje odzwierciedlenie w ciągłych wysiłkach na rzecz znalezienia innowacyjnych możliwości diagnostyki i leczenia. „Pandemia COVID-19 spowodowała wzrost zainteresowania precyzyjną immunoterapią ciężkich zakażeń, a anakinra została zarejestrowana do leczenia pacjentów z zapaleniem płuc wywołanym przez COVID-19” — mówi Netea. Zainspirowany doniesieniami innych osób, że uczenie maszynowe i podejścia wieloomiczne mogą poprawić wykrywanie profili dysregulacji immunologicznej, zespół identyfikuje obecnie biomarkery w celu zbudowania algorytmu zdolnego do klasyfikowania odpowiedzi immunologicznych związanych z sepsą, do użytku w szpitalach. „Brakuje nam alternatywy dla obecnych metod identyfikacji podgrup pacjentów z sepsą, które są zależne od zaawansowanego sprzętu laboratoryjnego i wyspecjalizowanego personelu” — wyjaśnia Netea. „W naszych badaniach większość badanych pacjentów została wykluczona, ponieważ ich stan immunologiczny był niesklasyfikowany, co sugeruje, że zastosowane biomarkery — ferrytyna i HLA-DR — nie wychwytują odpowiednio zakresu dysregulacji immunologicznej. Potrzebujemy czegoś bardziej zaawansowanego, ale wciąż przyjaznego dla użytkownika”.