Erforschung der SLAM-Familie und ihrer Nachbarn
Immunreaktionen auf körperfremde Pathogene und Tumorzellen sind das Ergebnis komplexer Prozesse im Körper, bei denen Proteine an Zellrezeptoren binden und damit Kaskaden von zellulären und molekularen Ereignissen auslösen. Vermittelt wird die zelluläre Kommunikation meist durch Proteine auf der Oberfläche von Zellen. Das Projekt CD2 AND CD244 (Regulation of immune responses by CD2, CD244 and related receptors) untersuchte eine komplexe molekulare Kaskade als Teil einer Immunantwort, speziell eine Familie von Oberflächenproteinen: die so genannte CD2- oder SLAM-Familie. An natürlichen Killerzellen kann sehr gut verdeutlicht werden, wie das Immunsystem Viren und Krebszellen erkennt und zerstört, vor allem exprimieren sie viele Rezeptoren der SLAM-Familie. Das Projekt untersuchte daher hauptsächlich, wie es diesen Proteinen gelingt, NK zu aktivieren, damit sie ihr Ziel angreifen. Frühere Studien von Forschern der Universität Oxford hatten gezeigt, dass der SLAM-Rezeptor CD244 an die Adapterproteine SAP und EAT2 bindet, die wiederum an Enzyme binden können. Man geht somit davon aus, dass die Killerzellen durch Enzyme am Ende der Kaskade aktiviert werden, damit sie die Zielzellen eliminieren. In eine humane NK-Zelllinie wurden mittels lentiviraler Transduktion (Gentransfer) Gene eingeschleust, die die Expression des Adapterproteins sowie die Expression von Enzymen unterbrechen, die möglicherweise natürliche Killerzellen stimulieren. Nachdem durch die Knockout-Methode die NK-Aktivität erhellt worden war, zeigte sich, dass die Killerzellen sowohl durch SAP als auch EAT2 aus der SLAM-Familie aktiviert werden. Interessanterweise reduzierte eine Unterbrechung der Enzymproduktion auch die Produktion von Zytokinen (zelluläre Signalmoleküle) bei einer Immunreaktion. Zytokine wie Interferon-Gamma (IFN-gamma), die von NK-Zellen erzeugt werden, können Killerzellen im Kampf gegen Tumorzellen unterstützen. Nach Ausschalten eines der Enzyme reduzierte PLC-Gamma2 die Freisetzung von IFN-Gamma. Nach Disruption des anderen Enzyms, PLC-Gamma1, oder der Adapterproteine wurde indessen verstärkt IFN-Gamma produziert. Die Projektergebnisse legen somit nahe, dass Proteine, die eine zytotoxische Antwort stimulieren, auch über andere Signalwege die Kommunikation zwischen Zellen unterdrücken können. Eine viel versprechende therapeutische Strategie, um Krebserkrankungen wie etwa Lymphome und Leukämien zu behandeln, wäre die Stärkung des körpereigenen Immunsystems, damit es Tumoren und Krebszellen besser bekämpfen kann. Ist klar, wie Zellen und Enzyme zusammenarbeiten und vor allem, wie sie moduliert werden können, könnte das Immunsystem effizient gestärkt werden.
