Modyfikacje DNA w odpowiedzi immunologicznej
Skomplikowane zjawiska patologiczne, takie jak rozwój nowotworu lub chorób autoimmunologicznych, wymagają lepszego zrozumienia podstaw ludzkiej biologii. Celem finansowanego ze środków UE projektu AID RECRUITMENT ("Targeting of DNA deaminase AID via transcription and the RNA pol II elongation complex") było pozyskanie nowej wiedzy na temat funkcji ludzkiego układu odpornościowego oraz jego związków z początkiem choroby. Każdy organizm, aby mógł skutecznie ochronić się przed patologiami, takimi jak nowotwór, i przetrwać, potrzebuje stabilnego DNA w tkankach somatycznych. Natomiast w obrębie układu odpornościowego mutacje (a więc pewien stopień braku stabilności) są niezbędne do wytworzenia przeciwciał do walki z atakującymi patogenami. Indukowana aktywacją limfocytów B deaminaza cytydyny (AID) należy do rodziny białek deaminujących cytozynę (lub 5-metylocytozynę) w DNA, w wyniku czego powstaje uracyl (tymidyna). Te podstawowe modyfikacje mogą prowadzić do naprawy, demetylacji DNA, mutagenezy, rekombinacji lub eliminacji wirusa/obcego DNA. Wcześniejsze badania wskazywały, że AID odgrywa ważną rolę w procesie reprogramowania epigenetycznego poprzez deaminację metylowanej cytozyny. Zmiany epigenetyczne to zmiany funkcji genomu, które nie są determinowane zmianami sekwencji DNA. Co ważne, w komórkach rakowych status epigenetyczny genomu jest zwykle zmieniony. Naukowcy odkryli, że w obrębie cząsteczki białka AID występuje ograniczona strefa, a zatem deaminaza może przyjąć wyłącznie modyfikacje metylocytozynowe. To spostrzeżenie pozwoliło sformułować nową, ważną tezę, że białko AID nie może zmieniać innych epigenetycznych cech DNA, takich jak hydroksymetylocytozyna. A więc kluczowe pytanie, na które należy udzielić odpowiedzi, aby móc lepiej zrozumieć funkcję białka AID brzmi: Dlaczego niektóre cytozyny są łatwiejszym celem dla deaminazy DNA niż inne? Odkryto, że aby osiągnąć swój cel, białko AID wiąże się z mechanizmem ekspresji genowej – Polimerazą RNA II. Naukowcy zauważyli, że białko AID mogło mieć wpływ na aktywność polimerazy RNA II w miejscach docelowych. Wnioski z badania zostały przedstawione w wielu publikacjach w specjalistycznych czasopismach branżowych. Ponownej analizie poddano publicznie dostępne bazy danych pacjentów z nowotworami, u których stwierdzono obecność mutacji w obrębie kluczowych genów regulujących, tj. supresorów nowotworu. Analiza "śladów" deaminaz DNA (w tym białka AID) ujawniła istnienie silnej korelacji pomiędzy potencjalnymi mutatorami (deaminazy DNA) a poszczególnymi rodzajami nowotworów (okrężnicy, skóry, wątroby, itp.). Zarówno ta informacja, jak również dane na temat hormonalnej regulacji białka AID zostały przedstawione w przeglądzie prac naukowych. Badania nad podstawowymi funkcjami białka AID oraz regulacją w trakcie prawidłowego wzrostu i rozwoju pozwolą odpowiedzieć na pytanie dotyczące mutacji DNA w procesie patologicznym.
