Opis projektu
Badanie epigenetyki terapii komórkami CAR T
Użycie limfocytów T zawierających chimeryczny receptor antygenowy (komórki CAR T) to nowa metoda pobudzania układu odpornościowego pacjenta do walki z rakiem. CAR T to komórki pacjenta zmodyfikowane w celu wykrywania specyficznych antygenów obecnych na powierzchni komórek nowotworowych i niszczenia rozpoznanych w ten sposób struktur. Celem finansowanego ze środków UE projektu EPI-CART jest pogłębienie wiedzy o komórkach CAR T w ujęciu epigenetycznym – nikt wcześniej nie przeprowadzał badań w tej konkretnej dziedzinie. Badacze przygotują epigenetyczne i transkryptomiczne profile takich komórek po ich transplantacji. Powiązanie tych informacji z regulacją odporności pozwoli wskazać czynniki epigenetyczne wywołujące reakcję komórek CAR T i pomoże zoptymalizować tę immunoterapeutyczną metodę leczenia guzów litych.
Cel
The dramatic efficacy of CAR T cell therapy in certain hematopoietic malignancies provides clinical validation of a groundbreaking paradigm: Human cells can be engineered into purpose-built therapeutic agents by genetically introducing artificial regulatory programs. The EPI-CART project will focus on epigenetic regulation in CAR T cell therapy – an important but underappreciated aspect of all cell-based therapies.
We will investigate the regulatory dynamics during CAR T cell therapy in unprecedented molecular detail, by following 40 patients who will receive treatment for two blood cancers (Aim 1). Using single-cell epigenome/transcriptome profiling of CAR T cells and sequential biopsies, clonal tracking, monitoring of immune regulation, and liquid biopsies, we will bioinformatically reconstruct patient-specific trajectories, identify molecular markers for therapy monitoring, and uncover epigenetic drivers of CAR T cell response.
To engineer the first “epigenetically boosted” CAR T cells for hard-to-treat cancers (CAR-T-resistant blood cancers, solid tumors), we developed a CAR T cell screening/engineering platform that enables us to functionally test thousands of potential regulators in cellular assays and mouse tumor models (Aim 2). The in vivo experiments leverage our CRISPR single-cell sequencing method (CROP-seq), supporting rational optimization of CAR T cells and quantitative modeling of the underlying regulatory mechanisms.
The EPI-CART project will uncover key roles of epigenetic regulation in CAR T cells, advance our understanding of existing CAR T cell therapies, and establish new approaches for areas with unmet clinical need. We will establish preclinical proof-of-concept for the efficacy of “epigenetically boosted” CAR T cells and provide a compelling rationale for subsequent first-in-human clinical trials. More generally, this project will demonstrate the biological roles and translational potential of epigenetic programs in cell-based therapy.
Dziedzina nauki
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-COG - Consolidator GrantInstytucja przyjmująca
1090 Wien
Austria