Opis projektu
Nowe możliwości w badaniach nad zapaleniem
Zapalenie to obronna reakcja organizmu wywołana obecnością obcych czynników zakaźnych lub uszkodzeniem tkanki. Jednak niektóre poważne choroby, takie jak choroby neurodegeneracyjne, miażdżyca, cukrzyca i rak, powiązane są z przewlekłym, długotrwałym zapaleniem wywołanym czynnikami stresowymi i stanowiącym odpowiedź na stres komórkowy wynikający z zaburzenia prawidłowej fizjologii. Niestety wciąż nie poznano kluczowych sensorów i efektorów zapalenia wywołanego stresem. W związku z tym zespół finansowanego przez UE projektu DESTRESS zbada rolę i zachowanie tak zwanych receptorów śmierci należących do rodziny receptorów czynnika martwicy nowotworów jako integratorów zapalenia wywołanego stresem w celu poznania budowy ich kompleksów sygnalizacyjnych. Ustalenia naukowców przyniosą przełom w badaniach i przyczyną się do powstania skutecznych terapii wielu chorób związanych ze stresem komórkowym.
Cel
Inflammation is initiated in response to the detection of foreign entities, called PAMPs derived from infectious agents, or due to the release of intracellular contents, called DAMPs, due to serious tissue damage (i.e. necrosis). However, inflammation can also be initiated in response to Cell Stress (e.g. ER stress, cytoplasmic stress, mitochondrial stress) resulting from perturbations in normal physiology, but how cellular stress is converted to inflammatory outputs is very poorly understood. Many diseases are associated with chronic long-term inflammation (e.g. cancer, obesity, neurodegeneration, diabetes), which is a compounding factor in these conditions that can accelerate disease progression, but the inflammation seen in these conditions does not have an obvious infectious (PAMP) or acute injury (DAMP) cause. Instead, these diseases are frequently associated with persistent cell/tissue stress (e.g. due to misfolded proteins, elevated dietary fats, or metabolic stress) arising from persistent ER or cytoplasmic stress, that is likely to serve as a key driver of inflammation in these settings. However, the key sensors and effectors of stress-induced inflammation remain enigmatic.
Based on our recent observations, I wish to explore the hypothesis that members of the 'Death Receptor' subset of the TNF receptor family serve as stress-associated molecular patterns (SAMPs), becoming upregulated and/or activated in response to divergent forms of ER and cytoplasmic stress, leading to inflammation. Here, we will explore the role of Death Receptors as putative SAMPs, how they are activated by stress, the composition of their stress-induced signaling complexes, and the potential to suppress stress-induced inflammation through targeting these receptors. Understanding how Cell Stress initiates inflammation will open up a new frontier in inflammation research and identify new molecular targets for the treatment of chronic inflammation associated with multiple diseases.
Dziedzina nauki
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-ADG - Advanced GrantInstytucja przyjmująca
D02 CX56 DUBLIN 2
Irlandia