Opis projektu
Transkrypty telomeryczne w komórkach kostniakomięsaka z alternatywnym wydłużaniem telomerów
Zdolność komórek nowotworowych do replikacji jest powiązana z ich umiejętnością odnawiania końców chromosomów, zwanych telomerami. Niektóre nowotwory wykorzystują w tym celu alternatywny szlak wydłużania telomerów (ALT). Komórki ALT wykazują zwiększony poziom TERRA, długiego niekodującego RNA transkrybowanego z telomerów. Wstępne badania sugerują, że TERRA jest obecny w komórkach ALT ludzkiego kostniakomięsaka, w przypadku którego stan zapalny wiąże się z gorszymi rokowaniami i przerzutami. Zespół finansowanego przez UE projektu CytoTERRA zbada hipotezę, zgodnie z którą akumulacja cytoplazmatycznego TERRA (cyTERRA) jest indukowana przez uszkodzenia telomerowego DNA i jest zdolna do inicjowania reakcji zapalnej. Zrozumienie funkcji cyTERRA w kostniakomięsaku z ALT pozwoli na wykorzystanie go jako markera stanu zapalnego i zastosowanie powiązanego z nim szlaku jako celu terapeutycznego.
Cel
The unlimited replication potential of cancer cells is enabled by their ability to renew their ends of chromosomes, telomeres. A minority of cancers utilizes a recombination pathway, named alternative lenghtening of telomeres (ALT), to maintain their telomeres. ALT cells exhibit increased DNA damage at telomeres and increased levels of TERRA, a lncRNA transcribed from telomeres. TERRA plays important roles in telomere biology, but it also has extranuclear functions. Short TERRA species were found in extracellular vesicles of lymphoblastoid and cancer cells, and they were found to stimulate inflammation. Notably, inflammation can have both anti-tumorigenic and pro-tumorigenic effects. Particularly, in osteosarcoma, a bone cancer with high ALT incidence, affecting predominantly children and adolescents, inflammation is connected to poor prognosis and metastasis development.
Our preliminary results suggest that TERRA is present in the cytoplasm of human ALT osteosarcoma cells. We propose that the accumulation of cytoplasmic TERRA (cyTERRA) is induced by telomeric DNA damage, and that cyTERRA, similarly to extracellular TERRA, is capable of initiating an inflammation response. Since the cytoplasmic DNA sensor pathway is defective in these cells, we propose that TERRA plays a role of a DNA damage messenger that triggers the pro-tumorigenic inflammation.
We will test our hypothesis by studying the characteristics of cyTERRA, elucidating the factors influencing its localization and studying the effect of cyTERRA depletion on inflammation signalling in these cells.
The understanding of the function of cyTERRA in ALT osteosarcoma may introduce it as a marker for inflammation, and expose its export pathway as a therapeutic target. Since the variability of therapeutic outcome in osteosarcoma patients is not completely understood, the understanding of cancer inflammation triggers may be valuable for personalized therapeutic approach in these patients.
Dziedzina nauki
- natural sciencesbiological sciencesgeneticsDNA
- natural sciencesbiological sciencescell biology
- engineering and technologyelectrical engineering, electronic engineering, information engineeringelectronic engineeringsensors
- medical and health sciencesclinical medicineoncology
- natural sciencesbiological sciencesgeneticschromosomes
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Koordynator
38122 Trento
Włochy