Opis projektu
Identyfikacja modulatorów powstawania amyloidu białka tau
Zaburzenia procesów przebiegających z udziałem białek są główną przyczyną wielu patologii. Białko tau, które występuje głównie w neuronach, tworzy agregaty w postaci włókien amyloidowych. Ich obecność świadczy o rozwoju wielu chorób, w tym choroby Alzheimera. Tymczasem mechanizm powstawania amyloidu pozostaje niezbadany. Badacze z finansowanego ze środków UE projektu cofacTau przyjrzą się procesowi agregacji białka tau w obecności wielu biologicznie istotnych czynników towarzyszących. Dzięki wykorzystaniu zaawansowanych technik biochemicznych i biofizycznych zespół spróbuje zidentyfikować czynniki, które modulują szlaki agregacji białka tau i proces różnicowania strukturalnego. Wnioski z projektu dadzą głębszy wgląd w szlaki choroby i stworzą podstawy dla strategii opracowywania nowych leków.
Cel
"Tau is an intrinsically disordered protein that regulates microtubule activity in neurons. Aggregation of tau into amyloid fibrils is diagnostic of several diseases, termed tauopathies, that include Alzheimer's disease. Distinct amyloid aggregate structures, so-called ""strains"", are involved in different tauopathies. These assemblies can spread and recapitulate pathological phenotypes when injected in cells and animals. This is the hallmark that tau aggregates follow a prion behaviour. To date, the factors guiding the formation or propagation of specific strains are unknown. Showcasing this crucial gap in knowledge is the fact that none of the brain-extracted tau amyloid structures has been reproduced in vitro. This project intends to establish a paradigm shift for the very definition of tau strain. I propose the novel hypothesis that the co-aggregation of tau with other biomolecules such as lipids or polyanions, so-called cofactors, is a defining property of tau prion strains. To demonstrate this hypothesis, I will test that the tau-cofactor interactions (i) dictate the structure of tau aggregates, (ii) enable structure replication through seeding and (iii) dictate the neuropathology developed in cells and mice after inoculation of tau seeds. My approach is to study the pathological properties and the conformational evolution of tau aggregates in the presence of biologically-relevant cofactors possessing different physico-chemical properties. By mapping the interactions between tau and cofactors, my goal is also to establish the canonical rules governing tau structural differentiation. This proposal combines multiple methods including EPR and NMR spectroscopy, AFM-based nanospectroscopy, biochemistry, cell biology and animal histology. The proposed paradigm shift would have a very high impact in the field of tauopathies, for example by enabling accurate structure-based drug discovery, revealing new drug targets and pinpointing key deleterious metabolic pathways.
"
Dziedzina nauki (EuroSciVoc)
Klasyfikacja projektów w serwisie CORDIS opiera się na wielojęzycznej taksonomii EuroSciVoc, obejmującej wszystkie dziedziny nauki, w oparciu o półautomatyczny proces bazujący na technikach przetwarzania języka naturalnego. Klasyfikacja tego projektu została potwierdzona przez zespół projektowy.
Klasyfikacja projektów w serwisie CORDIS opiera się na wielojęzycznej taksonomii EuroSciVoc, obejmującej wszystkie dziedziny nauki, w oparciu o półautomatyczny proces bazujący na technikach przetwarzania języka naturalnego. Klasyfikacja tego projektu została potwierdzona przez zespół projektowy.
- medycyna i nauki o zdrowiumedycyna klinicznaneurologiademencjachoroba Alzheimera
- nauki przyrodniczenauki biologicznebiochemiabiocząsteczkibiałka
- nauki przyrodniczenauki biologicznebiofizyka
- nauki przyrodniczenauki biologicznehistologia
- nauki przyrodniczenauki biologicznebiologia molekularnabiologia strukturalna
Słowa kluczowe
Program(-y)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Temat(-y)
System finansowania
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstytucja przyjmująca
75794 Paris
Francja