Opis projektu
Innowacyjna terapia zapobiegająca dysfunkcji komórek produkujących insulinę u osób z cukrzycą
Obecnie żadne leczenie farmakologiczne nie jest w stanie zapobiec postępowi cukrzycy, która charakteryzuje się dysfunkcją komórek β produkujących insulinę. Receptor hamujący insulinę (inceptor) został niedawno zidentyfikowany jako cel farmakologiczny dla terapii chroniącej komórki β bez żadnych działań ubocznych insuliny. Połączenie dostarczania estrogenów za pomocą glukagonopodobnego peptydu-1 z insulinoterapią może przywrócić funkcję komórek β. Zespół projektu BetaRegeneration finansowanego przez ERBN zbada nowe podejścia do ukierunkowanej i skojarzonej terapii regeneracji komórek β. Naukowcy ocenią właściwości inceptora jako celu zwiększania wrażliwości komórek β na insulinę oraz usprawnienia wydzielania i funkcjonowania. W ramach projektu testowane będą również przeciwciała monoklonalne (zarówno same, jak i jako koniugaty leków) w celu ochrony i regeneracji komórek β. Celem jest stwierdzenie, czy leczenie skojarzone może zatrzymać utratę i dysfunkcję komórek β.
Cel
Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) therapy was shown to regenerate β-cells in mice, but this did not translate to human. Early or intensive insulin therapy maintains residual β-cell function, but also causes weight gain and hypoglycaemia. Thus, currently no drug treatment can safely stop the progression of diabetes, a disease characterized by loss or dysfunction of insulin-producing β-cells.
In breakthrough discoveries we identified the insulin inhibitory receptor (inceptor) as a druggable target for β-cell insulin sensitization and protection without the side-effects of insulin. Moreover, we combined GLP-1-mediated safe β-cell delivery of estrogen together with 60% reduced insulin therapy to restore β-cell function for diabetes remission. The overarching goal of BetaRegeneration is to explore new avenues of targeted and combinatorial β-cell protection and regeneration therapy.
In Aim 1 we will reveal whether inceptor, beside desensitizing the insulin receptor, has also a function as insulin receptor in starvation/stress-induced insulin degradation and as scavenger receptor for insulin lysosomal degradation. This will reveal if inceptor can be targeted to enhance β-cell insulin sensitization, secretion and function.
In Aim 2 we will translate our basic findings to in vivo animal and human model systems to explore GLP-1-mediated β-cell delivery and targeting of WNT and β-cell insulin/IGF1 signaling to enhance specificity and target several pathways at once. Furthermore, we will genetically and pharmacologically target inceptor and test if monoclonal antibodies alone or as drug conjugates can promote β-cell protection and regeneration. Our approach will reveal if combinatorial targeting of survival and regenerative pathways can stop β-cell loss and dysfunction.
Taken together, the identification of clinically relevant targets and ways of combinatorial β-cell protection and regeneration therapy could open new avenues to stop and revert diabetes progression.
Dziedzina nauki
Program(-y)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Temat(-y)
System finansowania
HORIZON-AG - HORIZON Action Grant Budget-BasedInstytucja przyjmująca
85764 Neuherberg
Niemcy