Opis projektu
Rozwikłanie zagadki regulacji szlaku degradacji proteasomu 20S
Proteasomy to duże enzymy złożone z wielu podjednostek, wszechobecne w komórkach eukariotycznych. Ich zadaniem jest rozkładanie białek. Proteasom zazwyczaj składa się z mieszaniny kompleksów 30S, 26S i 20S, które mają wspólne centra katalityczne. Do niedawna szlak degradacji proteasomu 26S z ubikwityną był uważany za główną drogę degradacji białek, zidentyfikowano jednak wiele substratów dla proteasomu 20S niezależnego od ubikwityny, wśród których znajdują się kluczowe białka regulatorowe. Finansowany przez Europejską Radę ds. Badań Naukowych projekt 20SComplexity scharakteryzuje trzy poziomy regulacji proteasomu 20S: wewnątrzcząsteczkowy, międzycząsteczkowy i poprzez komórkowe sieci regulacyjne. Wykorzystując połączenie zaawansowanych technologicznie metod biochemicznych, analitycznych, obrazowania i badań przesiewowych in vivo i in vitro, zespół odkryje ściśle regulowany szlak degradacji białek z udziałem proteasomu 20S.
Cel
For many years, the ubiquitin-26S proteasome degradation pathway was considered the primary route for proteasomal degradation. However, it is now becoming clear that proteins can also be targeted for degradation by a ubiquitin-independent mechanism mediated by the core 20S proteasome itself. Although initially believed to be limited to rare exceptions, degradation by the 20S proteasome is now understood to have a wide range of substrates, many of which are key regulatory proteins. Despite its importance, little is known about the mechanisms that control 20S proteasomal degradation, unlike the extensive knowledge acquired over the years concerning degradation by the 26S proteasome. Our overall aim is to reveal the multiple regulatory levels that coordinate the 20S proteasome degradation route.
To achieve this goal we will carry out a comprehensive research program characterizing three distinct levels of 20S proteasome regulation:
Intra-molecular regulation- Revealing the intrinsic molecular switch that activates the latent 20S proteasome.
Inter-molecular regulation- Identifying novel proteins that bind the 20S proteasome to regulate its activity and characterizing their mechanism of function.
Cellular regulatory networks- Unraveling the cellular cues and multiple pathways that influence 20S proteasome activity using a novel systematic and unbiased screening approach.
Our experimental strategy involves the combination of biochemical approaches with native mass spectrometry, cross-linking and fluorescence measurements, complemented by cell biology analyses and high-throughput screening. Such a multidisciplinary approach, integrating in vitro and in vivo findings, will likely provide the much needed knowledge on the 20S proteasome degradation route. When completed, we anticipate that this work will be part of a new paradigm – no longer perceiving the 20S proteasome mediated degradation as a simple and passive event but rather a tightly regulated and coordinated process.
Dziedzina nauki (EuroSciVoc)
Klasyfikacja projektów w serwisie CORDIS opiera się na wielojęzycznej taksonomii EuroSciVoc, obejmującej wszystkie dziedziny nauki, w oparciu o półautomatyczny proces bazujący na technikach przetwarzania języka naturalnego.
Klasyfikacja projektów w serwisie CORDIS opiera się na wielojęzycznej taksonomii EuroSciVoc, obejmującej wszystkie dziedziny nauki, w oparciu o półautomatyczny proces bazujący na technikach przetwarzania języka naturalnego.
- nauki przyrodniczenauki biologicznebiologia komórki
- nauki przyrodniczenauki fizyczneoptykamikroskopiaelectron microscopy
- nauki przyrodniczenauki biologicznegenetykamutacja
- nauki przyrodniczenauki chemicznechemia organicznaaminy
- nauki przyrodniczenauki chemicznechemia analitycznaspektrometria mas
Aby użyć tej funkcji, musisz się zalogować lub zarejestrować
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-STG - Starting GrantInstytucja przyjmująca
7610001 Rehovot
Izrael