Opis projektu
Apoptoza w przebiegu niewydolności szpiku kostnego
Apoptoza to wysoce regulowany proces zaprogramowanej śmierci komórki, który zachodzi w sposób naturalny w organizmie w celu usunięcia uszkodzonych, zużytych lub niepotrzebnych komórek. Odgrywa kluczową rolę w homeostazie tkanek, a także w patofizjologii chorób takich jak dziedziczne zespoły niewydolności szpiku kostnego, w tym niedokrwistość Fanconiego i dyskeratoza wrodzona, prowadząc do zmniejszonej produkcji czerwonych i białych krwinek. Zespół finansowanego przez UE projektu ApoptoMDS zbada mechanizmy apoptozy w dziedzicznych zespołach niewydolności szpiku kostnego, aby poznać wpływ tego procesu na niewydolność szpiku kostnego i jego rolę w rozwoju białaczki. Wyniki tych badań będą stanowić podstawę do opracowania nowych metod terapeutycznych mających na celu złagodzenie objawów u pacjentów cierpiących na te zespoły.
Cel
Deregulated apoptotic signaling in hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) strongly contributes to the pathogenesis and phenotypes of congenital bone marrow failure and myelodysplastic syndromes (MDS) and their progression to acute myeloid leukemia (AML). HSPCs are highly susceptible to apoptosis during bone marrow failure and early MDS, but AML evolution selects for apoptosis resistance. Little is known about the main apoptotic players and their regulators. ApoptoMDS will investigate the impact of apoptotic deregulation for pathogenesis, correlate apoptotic susceptibility with the kinetics of disease progression and characterize the mechanism by which apoptotic susceptibility turns into resistance. ApoptoMDS will draw on a large collection of patient-derived samples and genetically engineered mouse models to investigate disease progression in serially transplanted and xenotransplanted mice. How activated DNA damage checkpoint signaling contributes to syndrome phenotypes and HSPC hypersusceptibility to apoptosis will be assessed. Checkpoint activation confers a competitive disadvantage, and HSPCs undergoing malignant transformation are under high selective pressure to inactivate it. Checkpoint abrogation mitigates the hematological phenotype, but increases the risk of AML evolution. ApoptoMDS aims to analyze if inhibiting apoptosis in HSPCs from bone marrow failure and early-stage MDS can overcome the dilemma of checkpoint abrogation. Whether inhibiting apoptosis is sufficient to improve HSPC function will be tested on several levels and validated in patient-derived samples. How inhibiting apoptosis in the presence of functional checkpoint signaling influences malignant transformation kinetics will be assessed. If, as hypothesized, inhibiting apoptosis both mitigates hematological symptoms and delays AML evolution, ApoptoMDS will pave the way for novel therapeutic approaches to expand the less severe symptomatic period for patients with these syndromes.
Dziedzina nauki
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-STG - Starting GrantInstytucja przyjmująca
79106 Freiburg
Niemcy