Opis projektu
Proces starzenia się i niektóre z nieprawidłowości w jego przebiegu mogą wiązać się z kryzysem tożsamości komórkowej
Komórki eukariotyczne definiuje otoczone błoną komórkową jądro. Na potrzeby transportowania makrocząsteczek pomiędzy jądrem a cytoplazmą w otoczce jądra znajdują się sporych rozmiarów kompleksy porów jądrowych (ang. nuclear pore complex, NPC), które u ludzi składają się z ponad 1 000 podjednostek białkowych zwanych nukleoporynami. Te NPC są niezwykle trwałe i pozostają w błonie jądrowej przez cały okres życia komórki. Wady nukleoporyn mają swój udział w występowaniu raka i starzeniu się. Ponadto niedawno stwierdzono związek pomiędzy nukleoporynami, kluczowym regulatorem genów, a zachowaniem tożsamości komórkowej w neuralnych komórkach progenitorowych (różnicujących się na neurony i komórki glejowe). W ramach finansowanego ze środków UE projektu EAGER badany jest skomplikowany związek między regulacją genów specyficznych dla danego typu komórki, tożsamością komórkową, a procesem starzenia się i zapadaniem na choroby.
Cel
Ageing is one of the most critical risk factors for neurological and psychiatric diseases. However, the biological links between physiological ageing and pathological development are still largely unknown. A solid understanding of the biology of brain ageing will thus be a key to developing the means to treat these diseases. Since neurons in the brain are mostly generated during development with limited capacity of replacement after birth, they need to maintain their identity and function throughout our lives. This project aims at seeking a link between the fundamental mechanism underlying the long-term maintenance of neural identity and effects of ageing on that.
We recently discovered that a cell type-specific nuclear architecture organized by nucleoporins in cooperation with a key transcription factor (TF), work as a structural gatekeeper for the maintenance of neural progenitor cells (NPs). Strikingly, nucleoporins are the most long-lived proteins in a cell and are known to be damaged during brain ageing. Thus, the proposed experiments will test a specific hypothesis that the nucleoporin-TF directed nuclear architecture is a fundamental principle governing cell type-specific gene regulation, and that pathological ageing impairs that critical relationship.
To test this hypothesis, we will use interdisciplinary approaches. First, the changes of molecular constituents of nucleoporin-TF partnerships from NPs into the post-mitotic neurons are probed. Second, the roles of identified partnerships in the maintenance of neuronal identity and function will be investigated using biochemical, imaging, genome-wide and behavioural approaches. Efforts will be directed toward studying the effects of ageing and Alzheimer’s diseases on the identified mechanisms. The successful completion of this research will uncover a novel aspect of regulation in the maintenance of cellular identity and open up a new field of research in neuroscience.
Dziedzina nauki
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-STG - Starting GrantInstytucja przyjmująca
91054 Erlangen
Niemcy