Opis projektu
Czy istnieje związek między mikrobiomem jelitowym a odpornością na nowotwory?
Nowe dane wskazują, że neoantygeny nowotworowe wykazują większe prawdopodobieństwo immunogenności, jeśli przypominają antygeny związane z chorobami zakaźnymi, ponieważ istnieje większe prawdopodobieństwo, że zostaną rozpoznane przez limfocyty T. Bazując na tej obserwacji, zespół finansowanego przez UE projektu VACCIBIOME zamierza zbadać związek między odpornością na nowotwory a mikrobiomem jelitowym. Hipoteza zakłada, że obwodowe limfocyty T, które przetwarzają i prezentują antygeny mikrobiomu, również infiltrują guzy i krzyżowo reagują z antygenami nowotworowymi. Badacze ocenią molekularną mimikrę mikrobiomu jelitowego i antygenów nowotworowych oraz określą jej znaczenie w odporności na nowotwory. Efektem ma być powstanie skuteczniejszych szczepionek przeciwnowotworowych.
Cel
This proposal intends to shed light on the interplay between cancer immunity and gut microbiome as a way to optimize personalized cancer vaccines and immunotherapy. The project originates from two milestone discoveries. First, to be effective cancer immunotherapies have to target CD4+/CD8+ T cell neo-epitopes, which originate from tumor mutations. Second, the gut microbiome influences the effectiveness of anti-PD-1/PD-L1 antibody immunotherapy both in animal models and in humans. We also recently showed in a mouse model that oral gavages with Bifidobacterial cocktails improved the therapeutic power of neo-epitope-based cancer vaccines. How microbiome affects anti-cancer immunity has not been fully elucidated yet and a deep understanding of the underlying mechanisms has the potential to substantially improve cancer immunotherapy. Since microbiome antigens are processed and presented by antigen-presenting cells and microbiome-induced T cells represent large fraction of the peripheral T cell repertoire, our hypothesis is that this large repertoire includes T cells which cross-react with cancer neo-epitopes (“molecular mimicry (MM)”). Depending upon the composition of gut microbiome, cross-reacting T cells can positively or negatively modulate anti-tumor immunity. To demonstrate the role of MM in cancer immunity this project intends (i) to select the cross-reactive T cell epitopes as predicted by meta-omics analysis of gut microbiome and exome/transcriptome analysis of cancer cell lines, (ii) to formulate vaccines containing different combination of cross-reactive epitopes, and (iii) to test vaccine anti-tumor activities in normal mice, gnotobiotic mice and mice with engineered microbiome. The ultimate goals are: 1) to provide new criteria for neo-epitope selection in personalized cancer vaccines, 2) to develop prognostic tools based on microbiome analysis, and 3) to define microbial species to be used as immune-potentiators in patients undergoing cancer therapy.
Dziedzina nauki
- medical and health sciencesbasic medicinepharmacology and pharmacypharmaceutical drugsvaccines
- natural sciencesbiological sciencesgeneticsmutation
- medical and health sciencesclinical medicineoncology
- medical and health sciencesbasic medicineimmunologyimmunotherapy
- natural sciencesbiological sciencesmicrobiology
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-ADG - Advanced GrantInstytucja przyjmująca
38122 Trento
Włochy