Projektbeschreibung
Untersuchung der Rolle von Virenansammlungen bei der Ausbreitung enterischer Infektionen
Aktuelle In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen deuten darauf hin, dass sich Darmviren in Gruppen verbreiten, in invertierten Phosphatidylserin-Vesikeln oder auf der Oberfläche kommensaler Bakterien. Diese multiplen Infektionseinheiten erhöhen möglicherweise die virale Infektionsmultiplizität. Die Hypothese des EU-finanzierten Projekts CM_GF lautet, dass durch die Nutzung der multiplen Infektionseinheiten als Zielstrukturen Infektionen mit enterischen Viren verhindert werden können. Das humane Norovirus wird als Modell verwendet, um die Hypothese zu überprüfen, dass multiple Infektionseinheiten die Infektion mit diesem Virus fördern. Die Forschungsgruppe wird eine In-vitro-Screening-Plattform für niedermolekulare Inhibitoren der Infektion entwickeln und an das humane Norovirus gebundene Bakterienarten bei Betroffenen bestimmen. Schließlich wird sie die Wirksamkeit der identifizierten Inhibitoren in Ex-vivo- und In-vivo-Modellen testen.
Ziel
The last decade of research in enteric virus infection produced a body of compelling evidences that challenged the paradigm of the single infection unit, where a single virus is able to elicit infection of a target cell. Instead, observational studies of infection in vivo and in vitro suggest that enteric viruses travel in groups: in vesicles with inverted phosphatidylserine topology or at the surface of commensal bacteria. It has been proposed that both strategies increase locally the viral multiplicity of infection, thus favoring viral complementation of defective genomes. There is a lack of knowledge on the biological relevance of the so-called multiple infection unit (MIU) as it has not been mechanistically studied in physiologically relevant model of the GI tract. In addition, the MIU is a strategy employed by all the enteric viruses so far tested, therefore it might represent a valuable target for the design of broad spectrum therapeutics. The central hypothesis of this project is that targeting MIU will inhibit enteric virus infection ex vivo and in vivo. My model of enteric virus is human norovirus (HNoV) for its clinical relevance and for its well described interaction with commensal bacteria. In work package (WP)1, to gain insight on the biological relevance of MIU in ex vivo physiologically relevant models, I will test the hypothesis that MIU increases HNoV infection in human intestinal enteroids. In aim 2, I will develop an in vitro screening platform by pulldown assay with His-tagged HNoV virus-like particles to i) screen for small molecules inhibitors of the infection and ii) identify bacterial species that are bound to HNoV in stool derived from healthy volunteer and diseased patients (i.e. inflammatory bowel disease, Crohn) . In aim 3, in order to provide evidence that targeting MIU blocks viral infection, I will test the efficacy of the small molecules identified in aim 2 in the ex-vivo model established in aim 1 and/or in-vivo, in a murine model.
Wissenschaftliches Gebiet
- natural sciencesbiological sciencesmicrobiologybacteriology
- natural sciencesbiological sciencesmicrobiologyvirology
- medical and health sciencesclinical medicinegastroenterologyinflammatory bowel disease
- natural sciencesmathematicspure mathematicstopology
- natural sciencesbiological sciencesgeneticsgenomes
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
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23562 Lubeck
Deutschland