Opis projektu
Związek między sekrecją białka tau i neurodegeneracją
W przypadku choroby Alzheimera jednym z objawów postępujących zmian chorobowych jest agregacja i akumulacja związanego z mikrotubulami białka tau. Nowe dowody naukowe pokazują, że białko tau ulega agregacji i akumulacji podczas sekrecji, zatem badania nad dokładnym opisaniem tego procesu mają ogromne znaczenie. W związku z tym zespół finansowanego przez UE projektu SeCRT weźmie pod lupę niestandardową ścieżkę sekrecji, w której białka nie są transportowane przez retikulum endoplazmatyczne i aparat Golgiego, a rozregulowanie właśnie tego szlaku uczeni wiążą z szeregiem różnych chorób. Na podstawie analiz biochemicznych, technik obrazowania i badań komórkowych zespół chce dogłębnie poznać mechanizm sekrecji białka tau, a co za tym idzie odkryć nowe fakty na temat postępowania procesów neurodegeneracyjnych. Ponadto uczeni skupią się na opisaniu kluczowych genów biorących udział w tym procesie, co może przyczynić się do opracowania skutecznych terapii.
Cel
Most of secreted proteins transit through the endoplasmic reticulum (ER) and the Golgi apparatus. However, eukaryotic cells secrete cytosolic proteins, which do not enter the ER. Proteins that use this “unconventional secretory pathway” include factors with critical functions and deregulation of their transport is associated to a wide range of diseases. Yet, mechanisms of unconventional secretion remain largely uncharacterised. This represents a major gap in our understanding of fundamental mechanisms supporting protein trafficking and secretion. During my previous study, I developed a powerful platform for pooled genome-wide CRISPRi screening with the aim of identifying genes involved in protein transport in mammalian cells. In this proposal, I will use this approach to uncover mechanisms involved in the unconventional secretion of tau. During aging, abnormal accumulation of tau is a common pathological hallmark of neurodegenerative diseases (ND), including Alzheimer’s disease, for which there are no efficient therapeutic to prevent/slow down the pathogenesis. Compelling evidences suggest that tau aggregation occur via its transmission from neuron to neuron. Thus, tau secretion appears to be a pivotal event in promoting ND progression. For these reasons, to understand how tau is secreted is of critical importance. Objectives that will be addressed in this project will be to identify new factors required for tau secretion using a pooled genome-wide CRISPRi screen. Then, by combining biochemical and cellular approaches, as well as the last technologies for imaging, candidate genes will be functionally characterized. Finally, the most relevant factors will be evaluated as potential therapeutic target in zebrafish model of ND. This project will allow uncovering fundamental mechanisms to understand ND progression associated to the unconventional secretion of tau and could ultimately lead to the discovery of effective strategies to develop new therapies.
Dziedzina nauki
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Koordynator
CB2 1TN Cambridge
Zjednoczone Królestwo