Opis projektu
Enzymatyczna modyfikacja przeciwciał monoklonalnych poprawia ich działanie przeciwnowotworowe
Przeciwciała monoklonalne są hodowane w laboratoriach w taki sposób, aby naśladowały układ odpornościowy pod względem zdolności do zwalczania szkodliwych patogenów, takich jak wirusy lub komórki nowotworowe. Wykorzystuje się je coraz częściej do celów terapeutycznych, a w ostatnich latach rynek przeciwciał gwałtownie rośnie. Przeciwciała monoklonalne to zasadniczo glikoproteiny z przyłączonymi w określonym miejscu cząsteczkami cukru. Aby jednak uzyskać najwyższą skuteczność przeciwnowotworową, powinny mieć specyficzną i jednorodną strukturę. Celem finansowanego przez UE projektu GlycoMabs jest opracowanie metody precyzyjnej inżynierii przeciwciał monoklonalnych przy użyciu konkretnych enzymów. Zastosowanie takiej ustandarydowanej metody syntezy leków na bazie przeciwciał powinno poprawić ich skuteczność.
Cel
Monoclonal Antibodies (mAbs) have gained an important place in the therapeutic arsenal of anticancer drugs. mAbs are glycoproteins containing a conserved N-linked glycosylation site at residue Asn297 of the fragment crystallisable (Fc). Most of the mAbs approved by the EMA are commercialized as a complex mixture of glycoforms at this site. It is well stablished that the precise chemical structure of the N-linked glycan modulates the effector functions mediated by the Fc domain. Specifically, for cancer treatment applications, the lack of fucose on the glycan structure contributes to enhance the effector functions of the antibodies, via increased affinity of IgG1 for FcgRIIIa on immune cells. New strategies to glycoengineering mAbs with homogenous glycoforms and lacking fucose core on their glycan structures have become a priority for the biopharmaceutical industry in order to obtain “biosuperior” anticancer drugs. Here, we will engineer a novel fucosidase enzyme that can act on fully glycosylated mAbs in order to simplify the chemoenzymatic synthesis of antibody drugs, based on the host laboratory expertise in Carbohydrate Active Enzymes. We will address three specific aims: (1) to define the structural basis of EndoS antibody specificity; (2) to elucidate the molecular mechanisms of IgG defucosylation by AlfC; and (3) to engineer an enzyme with fucosidase activity and specific for IgG. The GlycoMabs project will provide me an excellent and unique career opportunity by learning new skills in structural biology, protein engineering and project management which will grant me a leading independent position. Moreover, I will explore the industry interest in the application of our novel enzymes to generate homogeneous and afucosylated antibodies through an intersectoral secondment. Altogether, we will contribute to construct the next generation of therapeutic glycoengineered mAbs to tailor the immune reactions and increase their clinical potency.
Dziedzina nauki
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
MSCA-IF-EF-RI - RI – Reintegration panelKoordynator
48160 DERIO VIZCAYA
Hiszpania