Opis projektu
Pościg za pozakomórkowymi pęcherzykami zawierającymi cząsteczki rakotwórcze
Terapie ukierunkowane dla licznych chorób i schorzeń koncentrują się na receptorach związanych z błoną komórkową lub wewnątrzkomórkowych cząsteczkach, w tym pochodzących z jądra. Jednak może to być bardziej skomplikowana sprawa. Niewielka transbłonowa cząsteczka o nazwie PD-L1 pomaga komórkom guza uniknąć przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej organizmu. Przeprowadzone niedawno badania wykazały, że zostaje ona umieszczona w pozakomórkowych pęcherzykach i uwalniana z komórki, po czym jest dystrybuowana w całym ustroju. Zespół projektu UNPACK PD-L1 planuje wyjaśnić mechanizmy stojące za tym procesem, ponieważ wydaje się, że wpływa on na odpowiedź pacjentów na niektóre terapie immunosupresyjne. Lepsze zrozumienie tej kwestii pomoże opracować inhibitory procesu uwalniania tego związku poza komórkę, co przywróci skuteczność immunosupresji wzrostu guza.
Cel
Harnessing the power of the immune system to treat cancer has long been a sought after goal of oncological research. Immune checkpoint inhibitors, such as anti-programmed death receptor 1 (PD-1) blockade therapies, have now taken center stage. However not all patients respond, highlighting gaps in our understanding of the mechanisms of tumour immunosuppression. Upregulation of the PD-1 ligand (PD-L1) on tumour cells initiated this therapeutic direction, yet it is becoming clear that the modality of PD-L1-mediated immune suppression is not limited to the plasma membrane. Like many tumor cells, melanoma cells secrete small extracellular vesicles (EVs) with pro-tumorigenic properties. Melanoma EVs express PD-L1 that suppress T cell function and facilitate tumour growth in pre-clinical mouse models. This systemic mechanism is clinically relevant, as circulating EV-PD-L1 levels can stratify anti-PD-1 clinical responders from non-responders. Thus inhibiting EV-PD-L1 may increase anti-PD-1 efficacy and broaden the responder bracket. One plausible strategy would be to block tumor EV secretion, yet little is known about the molecular mechanisms that drive PD-L1 loading and release. Herein, I intend to uncover the molecular mechanisms of EV PD-L1 release from melanoma cells using state-of-the-art optical and bioluminescent reporters to reveal novel druggable targets. This basic knowledge will be exploited to guide subsequent inhibition, through a drug screen for candidates that inhibit EV-PD-L1 release and restore T cell function. Ideally the outcome of this in vitro study will provide a strong rationale for combining anti-PD-1 agents with inhibitors of EV-PD-L1 secretion, to be tested in pre-clinical mouse models. If successful, melanoma EV blockade may remove the unanticipated bottlenecks that surround the efficacy of anti-PD-1 therapy. In the long term this study is meant to lay groundwork for tumor EV inhibition as a therapeutic strategy for cancer types beyond melanoma.
Dziedzina nauki
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
MSCA-IF-EF-ST - Standard EFKoordynator
1081 HV Amsterdam
Niderlandy