Opis projektu
Wykorzystanie białek błonowych do zwalczania bakterii wywołujących gruźlicę
Wiele białek błonowych odgrywa rolę w sygnalizacji komórkowej i rozpoznawaniu komórek. Finansowany przez UE projekt PANDORA planuje wykorzystać białka błonowe na trzy różne sposoby w celu zabijania bakterii powodujących gruźlicę (prątek gruźlicy, łac. Mycobacterium tuberculosis) i pobudzania trwałej odpowiedzi immunologicznej. Prątek wywołuje zmiany w ekspresji białek błonowych w zakażonych komórkach. Powoduje też ekspresję białek błonowych, które są rozpoznawane przez białka błonowe, zwane autolizynami, ulegające ekspresji w mikobakteriofagach (wirusach zakażających prątki). W metodzie PANDORA wysoce selektywne pęcherzyki nanocząsteczkowe (polimerosomy) będą rozpoznawać zainfekowane komórki na podstawie ich biomarkerów błonowych. Następnie będą dostarczać przeciwciała fuzyjne zawierające wiążącą sekwencję autolizyn połączone z terapeutyczną cząsteczką w celu identyfikacji i eliminacji bakterii. Zmodyfikowane limfocyty T, rozpoznające antygeny w zakażonych komórkach, zwiększą długoterminową odporność organizmu.
Cel
I propose here a research vision that aims to revolutionise the way we cure infections caused by intracellular pathogens, with the aim to find a universal therapy to infectious diseases that will also counteract the development of drug resistance. In PANDORA, I will specifically focus on eradicating human tuberculosis, one of the worst pandemics so far. To do this, I will first probe what are the molecular ‘bar-codes’ of infected cells, namely those specific membrane proteins that cells express upon infection. I will use this to reversely engineer a repertoire of super-selective polymeric nanoparticles - known as Polymersomes - that will carry ligands to recognise, bind, and selectively attack infected cells only, while leaving non-infected cells completely untouched. Such nanocarriers will access the infected cells and locally deliver their payload, which is the core technology of the therapy. Such technology will be inspired by what nature invented: I will reproduce the binding sequence of autolisins, proteins expressed by bacteriophages that specifically bind the wall of Mycobacteria species (the agent causing tuberculosis). I will thus create fusion antibodies (Ab) characterized by (i) the binding sequence of mycobacteriophages autolisins (for selective recognising intracellular Mycobacterial wall) and (ii) an effector region promoting bacterial clearance through either the macrophage-triggered phagocytosis or an ubiquitin-proteasome system. This therapy will represent a complete revolution in the field of new antimicrobial development, as it will combine complete bacterial eradication, development of memory immunity and fight against drug resistance, the three core pillars of this project.
The super-selective polymersomes carrying the Abs-based universal therapy will be combined with the development of chimeric antigen receptor T-cells (CAR-T) against infection. These T-cells will be designed to chase and eradicate circulating infected cells in model organism.
Dziedzina nauki
- medical and health scienceshealth sciencesinfectious diseases
- medical and health scienceshealth sciencespublic healthepidemiologypandemics
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculesproteins
- medical and health sciencesbasic medicinepharmacology and pharmacydrug resistance
- medical and health sciencesclinical medicinepneumologytuberculosis
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-STG - Starting GrantInstytucja przyjmująca
20122 Milano
Włochy