Opis projektu
Plastyczność metabolizmu guza
Za wytwarzanie energii w żywych komórkach odpowiedzialne są przede wszystkim glikoliza i fosforylacja oksydacyjna. Komórki nowotworowe przeprogramowują swój metabolizm w celu przyspieszenia wzrostu i do niedawna twierdzono, że odbywa się to poprzez zwiększenie glikolizy. Jednak z ostatnich badań nad metabolizmem wynika, że produkcja energii przez nowotwory może mieć bardziej różnorodny charakter. Celem finansowanego ze środków UE projektu ONco-Energetics_OFF jest odkrycie markerów cząsteczkowych, poznanie mechanizmów regulacji oraz znalezienie dowodów na plastyczność metabolizmu nowotworu. Wcześniejsze badania zespołu projektu wykazały, że komórki nowotworowe można podzielić na: bioenergetycznie zaangażowane w jeden z dwóch szlaków lub bioenergetycznie plastyczne, które są w stanie zmieniać szlak w reakcji na wyzwania metaboliczne. Naukowcy przyjrzą się mechanizmom plastyczności i ocenią znaczenie uzyskanej wiedzy dla prac nad nowymi lekami hamującymi produkcję energii przez nowotwory.
Cel
Tumors reprogram their metabolism to fuel rapid growth. Glycolysis and oxidative phosphorylation “OXPHOS” are the main energy-producing pathways. For decades, metabolic reprogramming of tumors was perceived as only increased glycolysis (Warburg effect). This dogma has recently been revised as we started to realize the importance of OXPHOS in tumor metabolism. We are now entering a new era as metabolomics studies show that tumor metabolism is more heterogeneous than initially assumed. In the preparatory phase of this proposal, using an integrated transcriptional and metabolic profiling, a panel of cancer cell lines was first classified according to the bioenergetic pathway they predominantly utilize (glycolysis or OXPHOS). Second, the response of glycolytic and OXPHOS-dependent cells to the inhibition of their wired bioenergetic program was assessed. My findings show that regardless of their dependency at baseline, cancer cells can be collectively categorized according to their adaptability into “bioenergetically-committed” to one of the two pathways or “bioenergetically-plastic” cells which are able to switch from one to the other upon metabolic challenges. This proposal uses an integrated system approach to dissect the molecular signature, regulation and implications of bioenergetic plasticity. We will answer three key questions:
1-Why some cancer cells are bioenergetically-plastic while others are committed? What are the differences in metabolic machineries and oncogenic switches between both?
2-How heterogeneous tumor cell subpopulations are in terms of bioenergetic plasticity? Does metabolic crosstalk contribute to bioenergetic plasticity of tumors?
3-What are the implications of bioenergetic plasticity in drug resistance and metastasis and finally how to design approaches to target this plasticity?
Only handful drugs targeting tumor energetics have made it to clinical use. ONco-Energetics_OFF has a realistic and immediate translational potential.
Dziedzina nauki
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-STG - Starting GrantInstytucja przyjmująca
01069 Dresden
Niemcy