Opis projektu
Znaczenie gromadzenia się RNA i RNP w neuronach
Ostatnie badania wskazują na patogenne znaczenie zmiany metabolizmu RNA i nieprawidłowego gromadzenia się rybonukleoprotein (RNP) w przypadku kilku chorób neurodegeneracyjnych. Ciągle jeszcze nie wiemy tego, w jaki sposób powstają wadliwe RNP, jakie są ich nieodzowne składniki i jakie zdarzenia powodują pojawienie się ich w późnym okresie życia. Zespół finansowanego ze środków UE projektu ASTRA połączy metodę zaawansowanego oczyszczania uzyskanych przy użyciu obrazowania kompleksów RNP z narzędziami genetycznymi i innowacyjnymi metodami obliczeniowymi w celu zbadania właściwości biofizycznych i składu kompleksów oraz tego, jak zmieniają się one w przypadku choroby. Opracowanie nowych metod obrazowania i metod optycznych pozwoli naukowcom na badanie rozdziału RNP w fazie ciekłej i stałej w komórkach, tkankach i modelach zwierzęcych oraz na scharakteryzowanie składników ich RNA i białek w stanach fizjologicznych i patologicznych.
Cel
Recent works indicate the pathogenic relevance of altered RNA metabolism and aberrant ribonucleoprotein (RNP) assembly in several neurodegenerative diseases, such as Amyotrophic lateral sclerosis. How defective RNPs form, what are their integral components and which events trigger their appearance late in life are still unsolved issues. While emerging evidence indicates that mutations and post-translational modifications of specific RNA-binding proteins (RBPs) induce liquid-solid phase transition in vitro, much less is known about the in vivo properties of RNP assemblies and which role RNA plays in their formation.
ASTRA will combine sophisticated imaging-derived RNP complex purification with innovative computational approaches and powerful genetic tools to unravel the biophysical properties and composition of RBP complexes and how they are modified in disease conditions. Through the development of new imaging and optical methods we plan to study how RNPs separate in liquid and solid phases in cells, in tissues (retina) and animal models and to characterize their RNA and protein components in physiological and pathological states.
Exploiting the novel finding that non-coding RNAs act as scaffolding molecules for RNP assembly, we will investigate how such RNAs control the dynamic link between RNP formation, intracellular sorting and function. In a genuine interdisciplinary team effort, we will reveal how the architecture and localization of cytoplasmic RNP complexes are controlled in motor neurons and affected in neurodegeneration.
We plan to develop novel advanced microscopy methods to monitor formation of aberrant RNPs in vivo and we will explore new molecules to impede pathological cascades driven by RNP assemblies. In conclusion, ASTRA will allow us to gain a comprehensive understanding of RNP function and dysfunction; we will use this knowledge to develop new therapeutic strategies that will impact on several protein-misfolding neurodegenerative diseases.
Dziedzina nauki
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-SyG - Synergy grantInstytucja przyjmująca
00185 Roma
Włochy