Opis projektu
Rola centrosomu w neurogenezie
Centrosom to organellum pełniące funkcję ośrodka organizującego mikrotubule w komórkach zwierzęcych; wiąże się on z takimi funkcjami jak podział komórki, tworzenie się rzęsek oraz migracja. Mutacje białek powiązanych z centrosomem skutkują chorobami mózgu, jednak mechanizmy tego procesu nie są znane. Naukowcy z finansowanego przez UE projektu NeuroCentro zbadają podstawowe funkcje białek centrosomu właściwych dla neuronów, starając się zrozumieć fenotyp mutacji właściwy dla mózgu. W badaniu wykorzystane zostanie niedawne odkrycie zespołu badawczego – nowe białka wiążące RNA powiązane z centrosomem, występujące w ludzkich nerwowych komórkach macierzystych. Białka te wykazują znaczące i selektywne powiązania z heterotopią okołokomorową, zaburzeniem migracji neuronów. Na koniec badacze spróbują zastosować zaawansowane narzędzia genetyczne, aby przywrócić funkcję centrosomu i odwrócić defekty wywołujące heterotopię okołokomorową.
Cel
The centrosome is a crucial cellular organelle involved in many functions especially during development where it acts to regulate key processes, such as cell division, cilia formation and migration. While many mutations in centrosome-associated proteins lead to diseases often predominantly affecting the brain, the basis for this specificity is in most cases not known. Likewise, basic aspects of centrosome biology, such as the role of RNAs at the centrosome, are largely unknown. Our recent discovery of novel centrosome-associated proteins in human neural stem cells revealed specific RNA-binding proteins at the sub-distal appendages of centrosomes with significant and selective associations to periventricular heterotopia (PH), a neuronal migration disorder. This provides a unique entry point to explore, in the first part of this project, fundamental questions associated with the role of RNAs and RNA-binding proteins at the centrosome and their contribution to neurodevelopmental disorders. In the second part, we will explore changes in centrosome composition from NSCs to young migratory neurons and identify the role of the centrosome in neuronal subtype-specific migration modes using the novel centrosome protein Akna as entry point. In the third part, we will utilize our advanced tools for dCas9 multiplexed transcriptional engineering to restore centrosome function of ectopic neurons and revert migration defects causing PH. These rescue attempts will be extended to later stages of development aiming to revert differentiated glia, the ependymal cells, to radial glial cells, that serve as guides for migrating neurons. This work will thus tackle fundamental functions of neural-specific centrosome proteins, laying the basis to understand the brain-specific phenotype of mutations in factors that are widely expressed but predominantly affect the brain.
Dziedzina nauki
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-ADG - Advanced GrantInstytucja przyjmująca
85764 Neuherberg
Niemcy