Opis projektu
Nowa przeciwnowotworowa terapia celowana
Wykorzystanie potencjału układu odpornościowego do walki z rakiem stanowi atrakcyjne podejście terapeutyczne. Mówiąc ściślej, połączenie leków chemioterapeutycznych z przeciwciałami specyficznymi dla nowotworu usprawnia podawanie leku i zwiększa jego skuteczność przy jednoczesnej minimalizacji efektów ubocznych. W ramach finansowanego ze środków UE projektu PAC Synthesis proponuje się połączenie zalet rozkładu białka i celowania przeciwciał w ramach nowej platformy terapeutycznej. Naukowcy stworzą koniugaty pomiędzy chimerami ukierunkowanymi na proteolizę (ang. proteolysis targeting chimera, PROTAC) a przeciwciałami ukierunkowanymi na białko CD33 obecne w komórkach ostrej białaczki szpikowej. Zastosowana chemia zapewnia stabilność koniugatu we krwi i wydajne uwalnianie PROTAC po jego wchłonięciu przez komórki nowotworowe.
Cel
The field of immunotherapy has become one of the most promising strategies in fighting cancer. By using the incredible features our very own immune system already possesses, like the powerful tool of specific antibody-antigen recognition, a new generation of drugs can be generated. The idea of linking cytotoxic drugs to monoclonal antibodies with high affinities to specific tumor cells will tremendously improve drug delivery, as tumor-associated antigens can be found by antibodies and the high cytotoxicity of the conjugated drug is used to achieve efficient cancer treatment with less side effects. In this research proposal, we establish a new therapeutic platform that uniquely combines the advantages of two rapidly developing areas – immunotherapy and targeted protein degradation – by developing first class of PROTAC-Antibody Conjugates (PAC). The resulting novel therapeutic agents will help to overcome the limitations arising from lack of cell specificity of PROTACs by exploiting tissue-specificity of the antibody component. Several studies reported encouraging data for the treatment of acute myeloid leukemia (AML) with antibody drug conjugates (ADC) that target the myeloid antigen CD33. In addition, a functionalisable BET inhibitor will be employed in protein degrader construct, generating a new class of small-molecule BET protein degraders. Besides, the proposed self-immolative linker chemistry will allow the traceless realease of the PROTAC once the PAC is internalized into the target cell. Moreover, we will use novel site-selective cysteine bioconjugation approach to build homogenous conjugates that, unlike current examples built using maleimide chemistry, are fully stable in the blood. Overall, this approach will be applicable to any protein of interest and therefore has the potential to advance not only the AML treatment but also the whole field of cancer therapy.
Dziedzina nauki
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Koordynator
CB2 1TN Cambridge
Zjednoczone Królestwo