Opis projektu
Trójwymiarowy model bariery krew-mózg na potrzeby badań patologii malarii mózgowej
Malaria powoduje ponad 400 000 zgonów rocznie, co czyni ją poważnym problemem związanym ze zdrowiem publicznym. Malaria mózgowa cechuje się sekwestracją zakażonych czerwonych krwinek w układzie mikronaczyniowym mózgu, zakłóceniem działania bariery krew-mózg, obrzękiem mózgu oraz wysoką śmiertelnością. Zespół finansowanego ze środków UE projektu Mal3D-BBB zamierza przygotować model in vitro patologii ludzkiej malarii mózgowej z zastosowaniem najnowocześniejszych technik bioinżynieryjnych. Badacze opracują modele bariery krew-mózg z użyciem trójwymiarowych sieci mikrofluidycznych zawierających wiele typów komórek: komórki śródbłonka mikronaczyń mózgu, astrocyty i perycyty. Platforma ta ma odtwarzać fizjologiczną przepuszczalność bariery krew-mózg i zostanie użyta w celu zbadania molekularnych mechanizmów powodujących przerwanie tej bariery w następstwie sekwestracji wywołanej przez P. falciparum. Pozwoli też sprawdzić, czy zachodzi synergia czynników związanych z pasożytem i gospodarzem, która powoduje nasilenie choroby.
Cel
Malaria is a major public health problem and it still causes more than 400,000 deaths per year. Cerebral malaria (CM) is one of the most serious complications, with 20% mortality rates even after administration of fast-acting antimalarials. CM pathology is characterized by sequestration of P. falciparum-infected red blood cells (iRBC) in the brain microvasculature, blood-brain barrier (BBB) disruption, and brain swelling.
Our current knowledge of CM is primarly based on autopsy studies, because of the absence of suitable animal models. However, there are numerous pathogenic aspects that cannot be studied from post-mortem samples, such as disease progression. In Mal3D-BBB, we bypass these limitations by recreating the human CM pathology with cutting-edge in vitro bioengineering approaches. Rather than using 2D endothelial monolayers, we will develop BBB models with 3D tubular geometry that incorporate multiple cell types: brain microvascular endothelial cells, astrocytes and pericytes. We will mimic vessel dimensions and flow dynamics of the brain vasculature with the goal to recreate physiological BBB permeability rates. Using such technology brings a unique angle to malaria research to evaluate in a controlled and systematic way 1) the molecular mechanisms of BBB disruption after P. falciparum sequestration, and 2) whether parasite and host factors synergize to increase pathology. The findings obtained by this cutting-edge technology will be further validated in samples from CM patients, whose neurovascular pathology has been thoroughly characterized using MRI.
Our interdisciplinary approach aims to provide a holistic understanding of CM malaria pathogenesis. In return, this knowledge will identify new pathways that could be counteracted to develop therapies to reduce patient mortality. In a broader context, we will build an innovative platform that captures the complex physiology of the BBB, and can be translated to the study of other neurovascular diseases.
Dziedzina nauki
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-STG - Starting GrantInstytucja przyjmująca
69117 Heidelberg
Niemcy