Skip to main content

BMX-targeted ligand-drug conjugates for prostate cancer therapy

Article Category

Article available in the folowing languages:

Specyficzne dla nowotworów ligandy dziesiątkują guzy

Większość terapii przeciwko nowotworom, takich jak radio- lub chemioterapia, jest niespecyficzna, co prowadzi do ostrej toksyczności i ogranicza korzyści dla pacjenta. W ramach pewnego europejskiego badania zaprojektowano ukierunkowane podejście dostarczania leków do guzów wykazujących nadekspresję określonych cząstek.

Zdrowie

Ukierunkowane dostarczanie radionuklidów, cytotoksycznych leków i prozapalnych cytokin do złośliwych tkanek staje się coraz lepiej ugruntowaną metodą leczenia nowotworów. Związki o niskiej masie cząsteczkowej wykorzystywane jako czynniki ukierunkowujące jawią się jako atrakcyjna alternatywa dla metody dostarczania leków opartej na przeciwciałach. Czynniki te mają potencjał poprawy indeksu terapeutycznego i ogólnej skuteczności leków przy znikomym ryzyku immunogennym. Ponadto łatwiej można zmieniać ich parametry farmakokinetyczne. Nowy cel: białko związane z nowotworami Dzięki wsparciu programu „Maria Skłodowska-Curie” naukowcy realizujący projekt LDC4PCaTher opracowali innowacyjny system dostarczania leków ukierunkowany na gen produkujący białko – kinazę tyrozynową (TEC) szpiku kostnego – na chromosomie X (BMX). Komórki nowotworu prostaty wykazują nadekspresję BMX, które jest również związane z patofizjologią nowotworów. „Naszym celem była maksymalizacja skuteczności leku w odniesieniu do guza i jednoczesne ograniczenie uszkodzeń zdrowych komórek”, wyjaśnia stypendysta programu „Maria Skłodowska-Curie”, dr João Seixas. Większość istniejących inhibitorów działa bezładnie i nieselektywnie wobec BMX. Ponadto koniugaty ligand–lek często są niestabilne, co powoduje uwolnienie cytotoksycznego ładunku w układzie krążenia i prowadzi do niepożądanej toksyczności. W odpowiedzi na te problemy oraz aby zrozumieć w jaki sposób poprawić czułość i specyficzność leków, naukowcy zrzeszeni w projekcie LDC4PCaTher zbadali analogi jednego z najskuteczniejszych inhibitorów BMX dostępnych na rynku. Badacze odtworzyli związek między ich strukturą i aktywnością oraz określili, które modyfikacje najlepiej poddają się koniugacji, nie zaburzając właściwości wiązania ligandów. Określono też fizyczno-chemiczne właściwości ligandów, takie jak rozpuszczalność, lipofilowość czy przenikalność przez błony. W dodatku dzięki najnowocześniejszym technikom badacze ocenili interakcje ligandów z białkiem docelowym. Doprowadziło to do wskazania obiecujących związków o zwiększonym potencjale względem BMX. „Ponieważ BMX jest białkiem cytoplazmatycznym, opracowaliśmy strategię dla zapewnienia, że skoniugowany układ ligandu z lekiem może zostać rozdzielony specyficznie tylko we wnętrzu komórki nowotworowej, uwalniając czynniki cytotoksyczne precyzyjnie w miejscu występowania guza”, podkreśla dr Seixas. Ponadto naukowcy jako pierwsi otrzymali strukturę rentgenowską BMX z kowalentnym inhibitorem, co wskazało na cechy strukturalne o znaczeniu kluczowym dla opracowania ligandów BMX w przyszłości. Doświadczenia z zakresu krystalizacji pomogły również badaczom określić region tej cząstki, który byłby odpowiedni do przymocowania nowych zmiennych, takich jak czynniki cytotoksyczne i wskaźniki diagnostyczne na potrzeby obrazowania. Przyszłość inhibitorów BMX Jak twierdzi dr Seixas, znakomita selektywność w kierunku TEC była „najważniejszym osiągnięciem projektu” i pomogła wyprodukować innowacyjne ligandy charakteryzujące się selektywnym profilem inhibicji. Na przestrzeni wielu lat FDA zatwierdziła wiele inhibitorów kinaz o szerokim spektrum działania, takich jak ibrutinib stosowany w leczeniu przewlekłej białaczki limfatycznej i innych schorzeń o podłożu limfatycznym. Niedawno do leczenia białaczki z komórek płaszcza wprowadzono drugą generację inhibitorów o zwiększonej selektywności. Projekt LDC4PCaTher zidentyfikował nową rodzinę cząstek, które ze względu na swój profil selektywności są obecnie w trakcie procesu patentowego, aby umożliwić w przyszłości ich wykorzystanie w przemyśle. Dr Seixas jest przekonany, że w przyszłości „te selektywne inhibitory mogą stać się przydatnymi narzędziami w leczeniu różnych schorzeń, w których znaczącą rolę odgrywa rodzina kinaz TEC, takich jak przewlekła białaczka limfatyczna”. Podejście proponowane przez projekt LDC4PCaTher wykracza jednak poza terapię nowotworu prostaty i może być wykorzystane do leczenia schorzeń charakteryzujących się rozregulowanymi szlakami transdukcji.

Słowa kluczowe

LDC4PCaTher, kinaza tyrozynowa szpiku kostnego na chromosomie X (BMX), nowotwór prostaty, ligand, inhibitor, cytotoksyczne, przewlekła białaczka limfatyczna

Znajdź inne artykuły w tej samej dziedzinie zastosowania