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Beta-cell inflammation and dysfunction induced by bacterial translocation

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Einfluss von Darmbakterien auf Diabetes

Darmbakterien stehen immer öfter im Rampenlicht, denn sie beeinflussen die Gesundheit des Menschen und die Entwicklung von Krankheiten. EU-Forscher haben auf molekularer Ebene untersucht, ob Diabetes Typ II (T2D) ebenfalls dazugehört.

Gesundheit

Aktuell breitet sich T2D durch immer häufigeres Übergewicht epidemieartig aus, sodass es bis zum Jahr 2035 schätzungsweise 600 Millionen Erkrankte geben wird. Verursacht wird die Krankheit durch nicht funktionierende Betazellen in der Bauchspeicheldrüse. Darum könnte eine Wiederherstellung oder Stabilisierung ihrer Funktion den Verlauf dieser verheerenden Erkrankung verlangsamen. Einer aktuellen Theorie zu Folge führt eine energie- bzw. fettreiche Ernährung zu einem Ungleichgewicht im Mikrobiom des Darms, wodurch es zu Veränderungen der zirkulierenden Bakterien und der Metabolite des Mikrobioms kommt und Endotoxine austreten. Werden Betazellen direkt gramnegativen Bakterien und deren Toxinen ausgesetzt, könnten sie also die Entzündung der Betazellen auslösen, die bei T2D auftritt. „Im Projekt BETA-BACT haben wir mehrere Experimente entwickelt, um herauszufinden, ob Darmmikrobiota bei der Entwicklung von Entzündungen und Fehlfunktionen der Inselzellen bei Diabetes Typ II eine Rolle spielen“, umreißt Projektkoordinator Dr. Daniël van Raalte. Mikrobielle Beteiligung Die Forscher bestätigten, dass ein hoher Anteil des gramnegativen Bakteriums Enterobacter cloacae (E. cloacae) im Stuhl mit dem Auftreten von T2D korreliert. Außerdem gab es Hinweise, dass dieser sich auch auf die Steuerung des Blutzuckerspiegels auswirkt. In geklonten Zelllinien und Organoiden von Inselzellen, die keine Immunzellen besitzen, zeigte eine Inkubation mit E. cloacae keine Wirkung. Im Gegensatz dazu steigerte das Enterobakterium bei primären Mausinselzellen, die viele Immunzellen haben, die Insulinabgabe sowie die Entzündung und senkte gleichzeitig den Insulingehalt, was Zeichen für einen Stresszustand der Betazellen sind. Tests an den Produkten der Genexpression zeigten einen gesenkten Stoffwechsel der Inselzellen sowie eine geringere Insulinproduktion bei gleichzeitig erhöhter Zahl von Entzündungsmolekülen. Wurde E. cloacae durch gutartige Bakterien ersetzt, gab es keinerlei Veränderungen der Inselzellfunktion und keine Entzündung. Die Wissenschaft ging davon aus, dass der Toll-like Rezeptor 4 (TLR4) als Protein die angeborene Immunantwort auf Bakterien reguliert. Die Ergebnisse zeigten aber, dass sich die Inselzellen genauso wie die der mit dem Keim verunreinigten Kontrollgruppe verhielten, wenn TLR4 deaktiviert wurde. Daraus lässt sich schlussfolgern, dass ein anderes Molekül für die Veränderungen verantwortlich sein muss, die E. cloacae auslöst. Nachdem die Makrophagen (Immunzellen), die TLR5 enthalten, verschwunden waren und das Experiment so wiederholt wurde, wurde die Entzündungsantwort vollständig unterdrückt. Interessanterweise ist TLR5 ein Rezeptor von Flagellin, das an der Fortbewegung der Bakterien durch den Darm mit Hilfe von Geißeln (Flagellen) beteiligt ist. Es wird weiter geforscht Das Team von BETA-BACT führt mehrere Experimente durch: TLR5 wird mit pharmakologischen Verbindungen blockiert, E. cloacae wird modifiziert, um dessen Flagellin auszuschalten, und die Makrophagen werden durch RNA-Sequenzierung charakterisiert. „Mit diesen Daten bekommen wir einen tieferen Einblick in die Mechanismen, wie Mikrobiota durch Entzündung oder Fehlfunktion von Inselzellen mit der Entwicklung von Diabetes zusammenhängen“, so Dr. van Raalte. Sobald die zugrunde liegenden Pfade und Mechanismen geklärt sind, können Verbindungen entwickelt werden, die diese Prozesse aufhalten und so T2D behandeln oder vorbeugen. Eine andere Möglichkeit wäre, die Ernährungsweise so umzustellen, dass die Anzahl der verschiedenen Darmmikrobiota entsprechend reguliert wird. Förderung durch Marie Skłodowska-Curie ermöglicht Forschung und Fortschritt BETA-BACT wurde im Rahmen des Marie-Skłodowska-Curie-Stipendiatenprogramms gefördert und Dr. van Raalte berichtet, dass sich viele Forschungsmöglichkeiten aus dem Projekt ergeben haben. Parallel zu Stipendien für weitere klinische Themen hat er seine Forschungsgruppe aufgebaut (aktuell 13 Doktorand/innen, zwei Techniker/innen, drei StudienassistentInnen und mehrere Masterstudent/innen) und wurde zum Lehrbeauftragten und Hauptforscher an der Universität Amsterdam berufen. Wenn dann alle Daten abschließend vorliegen, ergibt sich eine umfassende Wissensgrundlage über gramnegative Bakterien und wie sie Entzündungen von Betazellen hervorrufen könnten. Dr. van Raalte fasst zusammen: „Sollten gramnegative Darmbakterien oder ihre Sekrete für das Versagen von Betazellen verantwortlich sein, werden sie zum klaren Angriffspunkt für die Therapie, denn das Versagen der Betazellen ist ein wichtiger Faktor bei Entwicklung und Fortschreiten von Diabetes.“

Schlüsselbegriffe

BETA-BACT, Entzündung, Diabetes Typ II (T2D), Mikrobiota, E. cloacae, Insulin, Betazelle

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